[发明专利]用于制备ClC-1氯离子通道抑制剂的方法

说明书

本公开涉及使用式II化合物作为起始物质制备作为ClC‑1氯离子通道抑制剂的式I化合物的改进的化学方法。(式I、式II)

技术领域

本公开涉及用于合成ClC-1氯离子通道抑制剂的新化学方法。

背景

本公开涉及用于制备为ClC-1氯离子通道抑制剂的化合物的化学方法。如WO2016/202341中所述，ClC-1氯离子通道抑制剂可用于治疗神经肌肉障碍，例如重症肌无力(myasthenia gravis)和ALS，或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。

发明内容

为了开发神经肌肉疾病的治疗方法，需要ClC-1氯离子通道抑制剂。本公开提供了一种用于制备式I化合物的新的可工业应用的方法。如通过在本文描述的生物模型中研究化合物集所产生的数据所证明的，式I化合物抑制ClC-1离子通道并能够恢复神经肌肉传递。因此，这些化合物可用于治疗或改善由疾病或神经肌肉阻滞剂引起的神经肌肉接头障碍中的肌肉无力和肌肉疲劳。

一方面，本公开提供了一种用于制备式I化合物的方法

包括步骤a)，其中

i)使式II化合物与酸或碱反应

以及

ii)从反应混合物中分离式I化合物，

其中R¹至R⁹和n如本文所定义。

本公开还涉及本文所定义的新的式II化合物。

附图说明

图1：图片A说明了用于在表达人ClC-1通道的CHO细胞的全细胞膜片中诱发电流的电压方案。图片B显示了来自表达人ClC-1通道的膜片化的(patched)CHO细胞的代表性全细胞电流迹线。通过应用图片A中所示的电压方案来诱发电流。

图2：图片A显示了在应用100μM的ClC-1抑制剂9-蒽甲酸(9-AC，Sigma A89405)之前(圆)和之后(方块)在表达ClC-1的CHO细胞中恒定电流密度的代表性I/V图。图片B显示了在应用100μM 9-AC之前(圆)和之后(方块)，从与图片A所示相同的表达ClC-1的CHO细胞中获得的瞬时尾电流密度的I/V图。

图3：图3显示了在应用100μM 9-AC之前(圆)和之后(方块)从表达ClC-1的CHO细胞膜片获得的归一化的瞬时尾电流的代表性图。将每个电压阶跃(voltage step)时的瞬时尾电流相对于(+)120mV电压阶跃后获得的最大尾电流进行归一化，并用玻尔兹曼(Boltzmann)函数拟合以确定半激活电位V_1/2。

定义

术语“C_1-3烷基”和“C_1-5烷基”分别是指具有一至三个或一至五个碳原子的支链或非支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基和戊-3-基。

术语“C_2-5烯基”是指具有二至五个碳原子的支链或非支链烯基，其中两个碳原子通过双键连接，包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和异戊烯基。

术语“C_2-5炔基”是指具有二至五个碳原子的支链或非支链炔基，其中两个碳原子通过三键连接，包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、丁-1,3-二炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、戊-2,4-二炔基和戊-1,3-二炔基。