[发明专利]非典型蛋白激酶C的抑制剂和其在治疗hedgehog途径依赖性癌症中的用途

说明书

提供了治疗hedgehog途径依赖性癌症的方法。该方法的方面包括抑制由hedgehog途径信号传导促进的hedgehog途径依赖性癌症生长、增殖或转移。特别地，公开了用非典型蛋白激酶C iota的抑制剂治疗hedgehog途径依赖性癌症的方法。

关于联邦赞助的研究或开发的声明

本发明是根据美国国立卫生研究院授予的合同AR054780在政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

发明领域

本发明涉及用于治疗hedgehog途径依赖性癌症和病症的疗法。特别地，本发明涉及用非典型蛋白激酶C(aPKC)iota的抑制剂治疗hedgehog途径依赖性癌症和病症的方法。

发明背景

Hedgehog(Hh)信号传导途径在后生动物的发育和肿瘤发生中起关键作用。已经鉴定出三种哺乳动物Hh基因：Sonic hedgehog(SHh)、Desert hedgehog(DHh)和Indianhedgehog(IHh)。这些蛋白质是分泌性蛋白质，通过拮抗受体Patched(人中Ptch1或Ptch2)起作用。Ptch部分地通过拮抗Smoothened(Smo)(激活转录因子Gli的G蛋白偶联受体)的活性起作用。当Shh与Ptch结合时，Ptch介导的Smo抑制解除，容许Smo促进Gli依赖性转录。在发育期间，Hh诱导的Smo活性促进祖细胞的增殖、迁移和分化，以使器官发育模式形成。然而，Hh途径信号传导的失调，例如通过Ptch失活突变或Smo激活突变，与癌症有关(Toftgard,R.Hedgehog signaling in cancer.Cell Mol.Life Sci.,57:1720-1731(2000))。肿瘤上皮细胞的肿瘤生长和维持需要Hh靶基因的诱导，并且Hh途径信号传导与许多上皮性肿瘤的肿瘤转移有关。例如，基底细胞癌(BCC)的启动和扩增需要高水平的Hh途径信号传导。

仍然需要更好的方法来治疗Hh途径相关的癌症和疾病。

发明概述

提供了治疗hedgehog途径依赖性癌症的方法。该方法的方面包括抑制由hedgehog途径信号传导促进的hedgehog途径依赖性癌症生长、增殖和/或转移。特别地，公开了用aPKC iota的抑制剂治疗hedgehog途径依赖性癌症的方法。

在一个方面，提供了治疗受试者hedgehog途径依赖性癌症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐的组合物。

在某些实施方案中，癌症包含组成型活性hedgehog途径。在一个实施方案中，癌症是基底细胞癌(BCC)。在一些实施方案中，癌症是转移性的。

可以在一段时间内向受试者施用多个治疗周期。例如，可以向受试者施用治疗至少3个月、至少6个月、至少9个月、或至少12个月或更长。优选地，向受试者施用多个治疗周期，其时间段足以实现至少部分肿瘤响应或更优选地实现完全肿瘤响应。在某些实施方案中，根据每日给药方案或间歇性施用包含CRT0422839或CRT0364436或其药学上可接受的盐的组合物。

在某些实施方案中，该方法进一步包括施用另外的抗癌疗法诸如但不限于手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法或其组合。

在某些实施方案中，施用的组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。