[发明专利]TIGIT抗体及其用途

说明书

本发明涉及一种针对具有Ig和酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的抗体或其抗原结合片段；编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸；携带所述核酸的载体；用所述载体转化的细胞；产生所述抗体或其抗原结合片段的方法；以及包含所述抗体或其抗原结合片段的用于预防或治疗癌症的组合物和用于组合施用的组合物。

技术领域

本发明涉及特异性结合TIGIT(具有Ig和酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体)的抗体、其抗原结合片段、编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸、包含所述核酸的载体、用所述载体转化的细胞、产生所述抗原及其抗原结合片段的方法、包含所述抗体或其抗原结合片段的用于预防或治疗癌症的组合物、以及用于与另一种治疗剂组合施用的包含所述抗体或其抗原结合片段的用于预防或治疗癌症的组合物。

背景技术

涉及癌组织的情况多种多样，具体而言，免疫细胞可能无法接近癌组织，或者免疫细胞可能能够穿透到癌组织中但免疫应答可能被癌组织抑制。人体免疫系统具有免疫检查点系统，以抑制由T细胞过度增殖引起的超免疫应答。靶向在免疫检查点中所涉及的免疫检查点蛋白的免疫检查点阻断不直接靶向癌细胞，而是通过恢复位于肿瘤组织周围但活性被癌细胞表达的免疫抑制因子(CD80，TIGIT)降低的TIL(肿瘤浸润性淋巴细胞)、特别是CTL(细胞毒性T细胞)的活性，导致CTL消除癌细胞。在这种情况下，免疫检查点阻断通过防止T细胞抑制受体与癌细胞表面上的抑制因子之间的结合来阻断抑制性信号传导，并使其他刺激性信号传导有效，从而最终具有提高CTL活性的作用。

大量常规化学治疗剂的施用由于其严重的副作用不可避免地应停用。然而，免疫检查点阻断剂在总存活期、无进展存活期等方面展现出临床优势，并且仅引起轻微的副作用。另外，由于对治疗剂的获得性耐药性，当同一癌症复发时不能施用常规化疗剂，而由于免疫检查点阻断剂的施用引起的抗癌免疫应答在同一癌症复发时引起记忆应答，从而使得能够快速根除癌细胞。

关于免疫检查点阻断剂，伊匹单抗作为一种特异性针对免疫检查点受体CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4)的单克隆抗体，已显示出治疗转移性恶性黑色素瘤的有效性。另外，正在开发特异性针对PD-1(程序性细胞死亡蛋白-1)和作为PD-1配体的PD-L1(程序性死亡蛋白配体-1)的单克隆抗体。其代表性例子包括纳武单抗、派姆单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗等。PD-1或PD-L1抑制剂的作用见于各种肿瘤以及恶性黑色素瘤。

同时，TIGIT(＝Vstm-3，WUCAM)是一种像PD-1那样其表达在NK细胞和T细胞激活时被诱导的共抑制分子。癌细胞可以通过过度表达TIGIT的配体来抑制T细胞，从而逃避T细胞的攻击。预计抗TIGIT抗体可通过阻断癌细胞中存在的TIGIT对免疫活性的抑制来恢复癌症患者的免疫功能，从而防止癌症进展。

类似于PD-1，TIGIT在CD8+CTL和CD4+ T辅助细胞中被诱导且表达，并且在FoxP3+Treg(其在抑制癌组织中的免疫应答方面起主导作用)中与PD-1一起持续表达，并且当Treg激活时被诱导且以高水平被表达。

目前已经报道了若干类型的抗TIGIT抗体(美国专利申请公开号2017-0088613等)，但对具体机制的研究仍然不足，并且尚未开发出具有可作为实际治疗剂使用的功效的抗体。因此，对具有高功效的TIGIT特异性抗体的需求仍在增加。

在此技术背景下，诸位发明人致力于开发特异性结合TIGIT的抗体。结果是，诸位发明人开发了以高亲和力结合TIGIT的抗TIGIT抗体，并发现该抗TIGIT抗体可充当有效的免疫肿瘤学药剂。在此基础上完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种针对TIGIT的新颖抗体或其抗原结合片段。

本发明的另一个目的是提供一种编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸。

本发明的另一个目的是提供一种包含所述核酸的载体、用所述载体转化的细胞及其产生方法。