[发明专利]TUBULYSIN衍生物与细胞结合分子偶联物的制剂配方

权利要求书

1.冻干前的液体组合物，或者冻干的固体制剂，或冻干粉复溶后的制剂包含如下组分：式(I)中的tubulysin衍生物与细胞结合剂的偶联物为主要成分，重量占比0.01％-99％，以及0.0％-20.0％的一种或多种多元醇；0.0％-2.0％的一种或多种表面活性剂；0.0％-5.0％的一种或多种防腐剂；0.0％-30％的一种或多种氨基酸；0.0％-5.0％的一种或多种抗氧化剂；0.0％-0.3％的一种或多种金属螯合剂；0.0％～30.0％用于调节pH值在4.5～7.5之间的一种或多种缓冲盐；0.0％-30.0％一种或多种等渗剂，在病人给药前药物复溶时，可使渗透压保持为250至350mOsm。.

其中tubulysin衍生物偶联物具有如式(I)的结构

或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐；或这些化合物的多晶型晶体结构；或其同位素，旋光异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体；

其中T为靶向分子或细胞结合分子；L是可释放的连接子；-----是连接键，通过它L独立地连接到括号内的原子；n为1-20，m为1-10；

其中T是抗体；单链抗体；与靶细胞结合的抗体片段、单克隆抗体、单链单克隆抗体、结合靶细胞的单克隆抗体片段、嵌合抗体、结合靶细胞的嵌合抗体片段、结构域抗体、结合靶细胞的结构域抗体片段、adnectin类抗体、DARPins、淋巴因子、激素、维生素、生长因子、集落刺激因子、营养转运分子(转铁蛋白)以及结合在白蛋白、聚合物、树状大分子、脂质体、纳米颗粒、囊泡或(病毒)衣壳上的细胞结合肽、蛋白质或小分子。

其中连接子L具有下式结构:--Ww—(Aa)r--Vv—；其中:--W--是延展体单元；w是0或1；每个-Aa-独立地是一个氨基酸单元；r独立地是0至12的整数；--V--是一个间隔体单元；v为0、1或2。延展体单元W可以独立地包含自毁灭间隔体，肽单元，腙键，二硫键或硫醚键。当延展体单元(--W--)存在时，它连接着细胞结合分子(T)和氨基酸单元(-Aa-)，若Aa不存在时，连接V。延展体单元W可以独立地包含自毁灭间隔体，肽单元，腙键，二硫键或硫醚键。连接至T的W具有如下结构：

其中R²⁰，R²¹独立地选自–C₁～C₉亚烷基-，-C₁～C₇碳环基-，-O-(-(C₁～C₈烷基)-，-亚芳基-，-C₁～C₉亚烷基-亚芳基-，-亚芳基，-C₁～C₉亚烷基，-C₁～C₉亚烷基-(C₁～C₈碳环基)-，-(C₃～C₈碳环基)-C₁～C₉亚烷基-，-C₃～C₈杂环基-，-C₁～C₁₀亚烷基-(C₃～C₈杂环基)-，-(C₃～C₈杂环基)-C₁～C₉亚烷基-，-(CH₂CH₂O)_k-，-(CH(CH₃)CH₂O)_k-以及–(CH₂CH₂O)_k-CH₂-；k为1-20之间的整数；R’和R”独立地为H或CH₃。

当隔离体(-V-)存在时，氨基酸单元存在时，它连接氨基酸单元和有丝分裂剂。或者，当氨基酸单元缺失时，隔离体单元连接延伸体单元和有丝分裂剂。当氨基酸单元和延伸体单元均缺失时，隔离体单元连接有丝分裂剂和结合分子(T)。隔离体单元中可以包含一些官能团，以提高本发明中偶联物的水溶性，生物传送，获得适宜的肾清除，摄入，吸收，生物分布，和/或生物利用度。隔离体有两种基本类型：自毁灭型和非自毁灭型。有丝分裂剂-连接子-细胞结合分子或有丝分裂剂-连接子的氨基酸单元断裂，特别是被酶解之后，部分或全部的非自毁灭型隔离体仍然连接在有丝分裂剂上。自毁灭型包括电子结构类似于对氨基苄基氨基甲酰基(PAB)的芳香基团，2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物，杂环PAB衍生物，β-葡糖醛酸，邻或对氨基苄基缩醛，或以下结构之一：

其中用(*)标记的原子是其它隔离体，可释放的连接子单元，有丝分裂剂，和/或结合分子T的连接点；X、Y和Z³独立地为NH，O或S；Z²独立地为H、NH、O或S；v为0或1；Q独立地为H，OH，C₁～C₆烷基、(OCH₂CH₂)_n、F、Cl、Br、I、OR¹⁷、SR¹⁷、NR¹⁷R¹⁸、N＝NR¹⁷、N＝R¹⁷、NR¹⁷R¹⁸、NO₂、SOR¹⁷R¹⁸、SO₂R¹⁷、SO₃R¹⁷、OSO₃R¹⁷、PR¹⁷R¹⁸、POR¹⁷R¹⁸、PO₂R¹⁷R¹⁸、OPO(OR¹⁷)(OR¹⁸)、OCH₂PO(OR¹⁷)(OR¹⁸)，其中R¹⁷和R¹⁸独立地为H，C₁-C₈烷基，C₂-C₈烯烃基、炔烃基、杂烷基，C₃-C₈芳基、杂环基、碳环基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、烷羰基或药用的正离子盐。

非自我毁灭间隔体有如下结构：

6-马来酰亚胺己酰基(MC)，马来酰亚胺丙酰基(MP)，缬氨酸-瓜氨酸(val-cit)，丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe)，赖氨酸-苯丙氨酸(lys-phe)，对氨基芐氧基-羰基(PAB)，4-硫代戊酸基(SPP)，4-硫丁酰基(SPDB)，4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1酰基(MCC)，马来酰亚胺乙基(ME)，4-硫-2-羟基磺酰基-丁酰基(2-Sulfo-SPDB)，芳基硫基(PySS)，(4-乙酰基)氨基苯酰基(SIAB)，氧基苄硫基，氨基苄硫基，二氧基苄硫基，二氨基苄硫基，氨基氧基苄基硫基，烷氧基氨基(AOA)，亚乙基氧基(EO)，4-甲基-4-二硫代戊酰基(MPDP)，三唑，二硫基，烷基磺酰基烷基磺酰胺，磺基双酰胺，膦二酰胺，烷基膦酰胺，次膦酸，N-甲基膦酰胺酸，N，N'-二甲基膦酰胺酸，N，N'-二甲基膦二酰胺，肼，乙脒；肟，二乙酰肼，氨基乙基胺，氨基乙基-氨基乙基胺，L-或D-，或含有1-20个相同或不同种类氨基酸的天然或非天然肽；

其中“*”和是其它间隔体或可释放的连接子，有丝分裂剂和/或结合分子的连接点；m为1～10；n为1～20；X₂、X₃、X₄、X₅或X₆独立地选自NH、NHNH、N(R₁₂)、N(R₁₂)N(R₁₂’)、O、S、C₁-C₆烷基，C₂-C₆杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基；C₃-C₈芳基、芳烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基；CH₂OR₁₂、CH₂SR₁₂、CH₂NHR₁₂或1～8个氨基酸；其中R₁₂和R₁₂’独立地为H、C₁-C₈烷基；C₂-C₈杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基；C₃-C₈芳基、芳烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基、1-8个碳原子的酯、醚或酰胺；或式(OCH₂CH₂)p或(OCH₂CH(CH₃))p的聚乙烯氧基单元，其中p为0至约1000的整数，或它们的组合。

可断裂连接子L中包含至少一个在生理条件下被破坏的键或pH、酸、碱、氧化作用、代谢、生化或酶不稳定的键，其具有以下结构之一：-(CR₁₅R₁₆)_m(Aa)r(CR₁₇R₁₈)_n(OCH₂CH₂)_t-、-(CR₁₅R₁₆)_m(CR₁₇R₁₈)_n(Aa)_r(OCH₂CH₂)_t-、-(Aa)_r-(CR₁₅R₁₆)_m(CR₁₇R₁₈)_n(OCH₂CH₂)_t-、-(CR₁₅R₁₆)_m(CR₁₇R₁₈)_n(OCH₂CH₂)_r(Aa)_t-、-(CR₁₅R₁₆)_m(CR₁₇＝CR₁₈)(CR₁₉R₂₀)_n(Aa)_t(OCH₂CH₂)_r-、-(CR₁₅R₁₆)_m(NR₁₁CO)(Aa)_t(CR₁₉R₂₀)_n-(OCH₂CH₂)_r-、-(CR₁₅R₁₆)_m(Aa)_t(NR₂₁CO)(CR₁₉R₂₀)_n(OCH₂CH₂)_r-、-(CR₁₅R₁₆)_m(OCO)(Aa)_t-(CR₁₉R₂₀)_n(OCH₂CH₂)_r-、-(CR₁₅R₁₆)_m(OCNR₁₇)(Aa)_t(CR₁₉R₂₀)_n(OCH₂CH₂)_r-、-(CR₁₅R₁₆)_m-(CO)(Aa)_t-(CR₁₉R₂₀)_n(OCH₂CH₂)_r-、-(CR₁₅R₁₆)_m(NR₂₁CO)(Aa)_t(CR₁₉R₂₀)_n(OCH₂CH₂)_r-、-(CR₁₅R₁₆)_m-(OCO)(Aa)_t(CR₁₉R₂₀)_n-(OCH₂CH₂)_r-、-(CR₁₅R₁₆)_m(OCNR₁₇)(Aa)_t(CR₁₉R₂₀)_n-(OCH₂CH₂)_r-、-(CR₁₅R₁₆)_m(CO)(Aa)_t(CR₁₉R₂₀)_n-(OCH₂CH₂)_r-、-(CR₁₅R₁₆)_m-苯基-CO(Aa)_t-(CR₁₇R₁₈)_n-、-(CR₁₅R₁₆)_m-呋喃-CO(Aa)_t(CR₁₇R₁₈)_n-、-(CR₁₅R₆)_m-恶唑-CO(Aa)_t(CR₁₇R₁₈)_n-、-(CR₁₅R₁₆)_m-噻唑基-CO(Aa)_t(CCR₁₇R₁₈)_n-、-(CR₁₅R₁₆)_t-噻吩-CO(CR₁₇R₁₈)_n-、-(CR₁₅R₁₆)_t-咪唑-CO-(CR₁₇R₁₈)_n-、-(CR₁₅R₁₆)_t-吗啉-CO(Aa)_t-(CR₁₇R₁₈)_n-、-(CR₁₅R₁₆)_t-呱嗪-CO(Aa)_t(CR₁₇R₁₈)_n-、-(CR₁₅R₁₆)_t-N-甲基呱嗪-CO(Aa)_t(CR₁₇R₁₈)_n-、-(CR₁₅R₁₆)_m-(Aa)_t苯基-、-(CR₁₅R₁₆)_m-(Aa)_t呋喃-、-(CR₁₅R₁₆)_m-恶唑(Aa)_t-、-(CR₁₅R₁₆)_m-噻唑基(Aa)_t-、-(CR₁₅R₁₆)_m-噻吩基-(Aa)_t-、-(CR₁₅R₁₆)_m-咪唑(Aa)_t-、-(CR₁₅R₁₆)_m-吗啉-(Aa)_t-、-(CR₁₅R₁₆)_m-呱嗪-(Aa)_t-、-(CR₁₅R₁₆)_m-N-甲基呱嗪-(Aa)_t-、-K(CR₁₅R₁₆)_m(Aa)r(CR₁₇R₁₈)_n(OCH₂CH₂)_t-、-K(CR₁₅R₁₆)_m(CR₁₇R₁₈)_n(Aa)_r(OCH₂CH₂)_t-、-K(Aa)_r-(CR₁₅R₁₆)_m(CR₁₇R₁₈)_n(OCH₂CH₂)_t-、-K(CR₁₅R₁₆)_m(CR₁₇R₁₈)_n(OCH₂CH₂)_r(Aa)_t-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-(CR₁₇＝CR₁₈)(CR₁₉R₂₀)_n(Aa)_t(OCH₂CH₂)_r、-K(CR₁₅R₁₆)_m(NR₁₁CO)(Aa)_t-(CR₁₉R₂₀)_n(OCH₂CH₂)_r-、-K(CR₅R₆)_m(Aa)_t(NR₂₁CO)(CR₁₉R₂₀)_n(OCH₂CH₂)_r-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-(OCO)(Aa)_t(CR₁₉R₂₀)_n-(OCH₂CH₂)_r-、-K(CR₁₅R₁₆)_m(OCNR₁₇)(Aa)_t(CR₁₉R₂₀)_n-(OCH₂CH₂)_r-、-K(CR₁₅R₁₆)_m(CO)(Aa)_t-(CR₁₉R₂₀)_n(OCH₂CH₂)_r-、-K(CR₁₅R₁₆)_m(NR₂₁CO)(Aa)_t-(CR₁₉R₂₀)_n-(OCH₂CH₂)_r-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-(OCO)(Aa)_t(CR₁₉R₂₀)_n(OCH₂CH₂)_r-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-(OCNR₁₇)(Aa)_t-(CR₁₉R₂₀)_n(OCH₂CH₂)_r-、-K-(CR₁₅R₁₆)_m(CO)(Aa)_t(CR₁₉R₂₀)_n(OCH₂CH₂)_r-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-苯基-CO(Aa)_t(CR₁₇R₁₈)_n-、-K-(CR₁₅R₁₆)_m-呋喃-CO(Aa)_t(CR₁₇R₁₈)_n-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-恶唑-CO(Aa)_t(CR₁₇R₁₈)_n-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-噻唑基-CO(Aa)_t-(CR₁₇R₁₈)_n-、-K(CR₁₅R₁₆)_t-噻吩-CO(CR₁₇R₁₈)_n-、-K(CR₁₅R₁₆)_t咪唑-CO-(CR₁₇R₁₈)_n-、-K(CR₅R₆)_t吗啉-CO(Aa)_t-(CR₁₇R₁₈)_n-、-K(CR₁₅R₁₆)_t-呱嗪-CO(Aa)_t-(CR₁₇R₁₈)_n-、-K(CR₁₅R₁₆)_t-N-甲基呱嗪-CO(Aa)_t(CR₁₇R₁₈)_n-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-(Aa)_t苯基、-K-(CR₁₅R₁₆)_m-(Aa)_t呋喃-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-恶唑-(Aa)_t-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-噻唑基(Aa)_t-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-噻吩-(Aa)_t-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-咪唑(Aa)_t-、-K(CR₁₅R₁₆)_m-吗啉(Aa)_t-、-K(CR₁₅R₁₆)_m呱嗪(Aa)_tG、-K(CR₅R₆)_m-N-甲基呱嗪(Aa)_t-；其中Aa、m、n、R₁₃、R₁₄和R₁₅在前文已有定义；t和r独立地为0–100；R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉和R₂₀独立地选自H、卤素、C₁-C₈烷基或杂烷基、C₂-C₈芳基、烯基、炔基、醚、酯、胺或酰胺、C₃-C₈芳基、这些基团均可以被以下基团所取代：一个或多个卤素、CN、NR₁R₂、CF₃、OR₁、芳基、杂环、S(O)R₁、SO₂R₁、-CO₂H、-SO₃H、-OR₁、-CO₂R₁、-CONR₁、-PO₂R₁R₂、-PO₃H或P(O)R₁R₂R₃；K是NR₁₂、-SS-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)O-、-C＝NH-O-、-C＝N-NH-、-C(＝O)NH-NH-、O、S、Se、B、Het(具有C₃-C₁₂的杂环或杂芳环)，或含有1-20个相同或不同氨基酸的肽。

括号内的式(I)是tubulysin衍生物，其中R¹、R²、R³、和R⁴独立地为C₁-C₈直链或支链烷基、烷基醇；C₂-C₈杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基醚、羧酸烷基酯、烷基胺、烷基酯、烷基酰胺；C₃-C₈芳基、芳烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基；或两个R：R¹R²、R³R⁴、R⁵R⁶、或R¹²R¹³独立地形成3～7元的碳环、环烷基、杂环、杂环烷基、芳基或杂芳基环；Y为N或C；另外，R¹、R²、R³、和R⁴可以独立地缺省；

其中R⁵、R⁶、R⁸和R¹⁰独立地选自H，直链或支链的C₁-C₄烷基或C₂-C₄杂烷基；

其中R⁷选自H、R¹⁴或-R¹⁴C(＝O)X¹R¹⁵；或-R¹⁴X¹R¹⁵；X¹选自O、S、S-S、NH、或者NR¹⁴；

其中R⁹是H、-O-、-OR¹⁴、-OC(＝O)R¹⁴-、-OC(＝O)NHR¹⁴-、-OC(＝O)NR¹⁴R¹⁵-、-OC(＝O)R¹⁴SSR¹⁵-、OP(＝O)(OR¹⁴)-、or OR¹⁴OP(＝O)(OR¹⁵)；

其中R¹¹为H、R¹⁴、-R¹⁴C(＝O)R¹⁶、-R¹⁴C(＝O)X²R¹⁶、-R¹⁴X²R¹⁶、-R¹⁴C(＝O)X²、其中X²是-O-、-S-、-NH-、-NHS(O₂)、-NHS(O)、-N(R¹⁴)-、-O-R¹⁴-、-S-R¹⁴-、-S(＝O)-R¹⁴-、或-NHR¹⁴-；

其中R¹²为H、R¹⁴、-O-、-S-、-N-、＝N-、＝NNH-、-OH、-SH、-NH₂、＝NH、＝NNH₂、-NH(R¹⁴)、-OR¹⁴、-C(O)O-、-C(O)OR¹⁶-、-COR¹⁶、-COOR¹⁴-、C(O)NH-、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁴、-SR¹⁴、-S(＝O)R¹⁴、-P(＝O)(OR¹⁶)₂、-OP(＝O)(OR¹⁶)₂、-CH₂OP(＝O)(OR¹⁶)₂、-SO₂R¹⁶；

其中R¹³为直链或支链C₁-C₁₀烷基、烷基酸、烷基酰胺、烷基胺；或C₂-C₁₀杂烷基；或C₃-C₁₀芳基；芳基是指由一个或几个环组成的芳香基团或杂芳香基团、包含一个或几个环，4至10个碳原子、优选4至6个碳原子。术语杂芳香基团是指具有一个或多个碳原子被杂原子取代、优选地一个，两个或三个碳原子被O、N、Si、Se、P或S取代，更优选地一个，两个或三个碳原子被O、S、N取代的芳香基团。术语芳基或Ar也指其中一个或几个H原子独立地被R¹⁷、F、Cl、Br、I、OR¹⁶、SR¹⁶、NR¹⁶R¹⁷、N＝NR¹⁶、N＝R¹⁶、NR¹⁶R¹⁷、NO₂、SOR¹⁶R¹⁷、SO₂R¹⁶、SO₃R¹⁶、OSO₃R¹⁶、PR¹⁶R¹⁷、POR¹⁶R¹⁷、PO₂R¹⁶R¹⁷、OP(O)(OR¹⁷)₂、OCH₂OP(O)(OR¹⁷)₂、OC(O)OP(O)(OR¹⁷)₂、PO(OR¹⁶)(OR¹⁷)、OP(O)(OR¹⁷)OP(O)(OR¹⁷)₂、OC(O)R¹⁷或OC(O)NHR¹⁷取代的芳香基团；

其中R¹⁴和R¹⁵独立地为H；直链或支链C₁-C₈烷基；C₂-C₈烯基、炔基、杂烷基、杂环、碳环；C₃-C₈芳基、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基；

其中R¹⁴为二价时，R¹⁴进一步地与其它1至4个氨基酸单元或(CH₂CH₂O)r，r为0至12的整数，或C₄-C₁₂糖苷，或C₁-C₈羧酸连接；

其中R¹⁶为H、OH、R¹⁴或1-4个氨基酸单元；

其中R¹⁷为H、直链或支链C₁-C₈烷基；C₂-C₈烯基、炔基、杂烷基、杂环；C₃-C₈芳基、碳环、环烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂烷基环烷基、杂芳烷基、烷基羟基或C₄-C₁₂糖苷，或药学上可用的盐；

其中用于制剂的合适缓冲液包括但不限于，有机酸盐，例如柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或邻苯二甲酸的钠、钾、铵或三羟乙基氨基盐，氨基丁三醇盐酸、硫酸或磷酸缓冲液。此外，氨基酸阳离子也可用作缓冲液。这些氨基酸包括但不限于，精氨酸、甘氨酸、甘氨酰甘氨酸和组氨酸。精氨酸缓冲液包括精氨酸乙酸盐、精氨酸氯化物、精氨酸磷酸盐、精氨酸硫酸盐，精氨酸琥珀酸盐等。组氨酸缓冲液包括组氨酸氯化物-精氨酸氯化物、组氨酸乙酸盐-精氨酸乙酸盐、组氨酸磷酸盐-精氨酸磷酸盐、组氨酸硫酸盐-精氨酸硫酸盐、组氨酸琥珀酸盐-精氨酸琥珀酸盐。缓冲液的pH是4.5至pH8.5，优选为约4.5至约6.5，更优选为约5.0至约6.2。缓冲液中有机酸盐的浓度为约10mM至约500mM；

其中多元醇选自果糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖、松解糖、棉子糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、山梨糖醇、甘油或L-葡萄糖酸盐及其金属盐；

其中在制剂中可选的表面活性剂可选自聚山梨醇酯(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85；泊洛沙姆(包括泊洛沙姆188、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)、泊洛沙姆407或聚丙二醇-丙二醇等)；Triton；十二烷基硫酸钠(SDS)；月桂基硫酸钠；辛基糖苷钠；十二烷基、肉荳蔻酰基、亚油基或硬脂基磺基甜菜碱；十二烷基、肉荳蔻酰基、亚油基或硬脂基肌氨酸；亚油酰基、肉荳蔻基或十六烷基甜菜碱；月桂酰氨基丙基、椰油酰胺丙基、亚油酰胺丙基、肉荳蔻酰基丙基、棕榈酰基丙基或异硬脂酰氨基丙基-甜菜碱；肉荳蔻酰胺丙基、棕榈酰丙基或异硬脂酰氨基丙基-二甲胺；甲基椰油酰基钠或甲基油基牛磺酸二钠；十二烷基甜菜碱、十二烷基二甲基氧化胺、椰油酰胺丙基甜菜碱和可可两性甘氨酸酯；异硬脂基乙基亚胺乙基硫酸盐；聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物；

其中防腐剂可选自十八烷基二甲基芐基氯化铵、六甲基氯化铵、苯扎氯铵(烷基芐基二甲基氯化铵的混合物、其中烷基为长链烷基)和芐索氯铵、苯酚、丁基和芐基醇、对羟基苯甲酸烷基酯(如甲酯或丙酯)、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇和间甲酚；

其中在制剂中作为填充物质或张力剂或渗透压调节剂的，合适的游离氨基酸，选自但不限于一种或多种精氨酸、胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、甘氨酸谷氨酸或天冬氨酸；

其中制剂中的抗氧化剂可以任选自蛋氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸或抗坏血酸；

其中任选的金属螯合剂包括：EDTA，EGTA；

最终的制剂用缓冲液调节至优选的pH值，缓冲液选自HCl、H₂SO₄、乙酸，H₃PO₄、柠檬酸、NaOH、KOH、NH₄OH、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸三钠、氨基丁三醇；

其中等渗剂选自甘露糖醇、山梨糖醇、乙酸钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸三钠或NaCl，用以维持制剂最终输注溶液的渗透压为约250至350mOsm。