[发明专利]制备作为有用中间体的1，1-二烷基乙烷-1，2-二醇的衍生物的方法

说明书

本发明提供了一种合成可用于制备各种含6‑硝基‑2，3‑二氢咪唑并[2，1‑b]噁唑的药物的取代二醇中间体1，1‑二烷基乙烷‑1，2‑二醇的新型和实用的路线。具体地，本发明提供了一种用于合成德拉马尼的中间体的新型和实用的路线。

技术领域

本发明涉及抗菌剂的制药业领域。本发明特别涉及可用作用于制备活性药物成分的中间体的化合物及其制备方法，所述活性药物成分例如：抗菌剂、抗癌剂、抗HIV剂、抗寄生虫剂、抗结核剂、抗利什曼病剂等，以及成像剂。更具体地，本发明涉及1,1-二烷基乙烷-1,2-二醇及其制备方法。

背景技术

结核病仍然是全世界主要的感染性死亡原因。结核病的现有疗法需要漫长的治疗，并且通常需要三种或四种不同药物的组合(一线药物方案，例如异烟肼、吡嗪酰胺和利福平，以及几种二线药物方案，包括乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、环丙沙星、链霉素等)。

在过去的六十至七十年期间，基于硝基咪唑[J.Med.Chem.2017,60,7636-7657]的药物在对抗各种类型的感染中发挥了非常重要的作用。所有这些努力的主要结果之一是发现和开发了用于治疗多药耐药性结核病(MDR-TB)的德拉马尼，一种硝基-二氢-咪唑并噁唑衍生物。PCT申请WO2004033463A1报道了2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑，包括德拉马尼(化合物1572，1084的第970页)及其制备方法。除了德拉马尼之外，还研究了几种其他硝基咪唑，例如：

已经报道了几种合成上述硝基咪唑分子的方法。现有技术的所有方法的目的是通过制备和结合三种片段，即卤代硝基咪唑或二硝基咪唑片段(A)、作为环氧化物或作为等效二醇的中心手性三碳片段(B)和酚片段(C)来制备硝基咪唑分子。

在第一方法中，卤代硝基咪唑或二硝基咪唑与三碳手性环氧化物偶联以制备中间体(D)，其与酚片段(C)偶联以形成中间体(E)并最终转化为目标分子，如下所示：

在第二方法中，酚片段首先与手性三碳片段偶联以产生二醇中间体(F)，其随后与咪唑衍生物偶联以形成中间体(E)，中间体(E)又转化为目标分子，如下所示。

Kuppuswamy Nagrarjan及其同事(Eur.J.Med.Chem.24(1989)631-633)报道了以下方案(I)的方法；其中硝基咪唑衍生物据报道具有抗结核活性。在无水乙酸钠的存在下，在热无水乙醇中用环氧化合物(1-2)处理起始物料2,4-二硝基咪唑(I-1)，得到硝基咪唑衍生物的异构体(I-3)、(I-4)和(1-5)的可分离混合物。这些反应中的2-硝基基团充当离去基团。

WO 2004/033463和J.Med.Chem.2006,49,7854描述了2，3-二氢-6-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑衍生物，重点是德拉马尼。使用式(II-2)的酚处理式(II-1)的环氧化物化合物，其中R¹是氢原子或低级烷基，R²是取代的哌啶基或取代的哌嗪基，并且X¹是卤素原子或硝基，以产生叔醇中间体(II-3)，将其转化为最终化合物(II-4)，如方案(II)所示。

涉及具有放射性或非放射性卤素原子的硝基咪唑衍生物的WO2011/151320报道了使用4-卤代苯酚(III-2)处理环氧化物(III-1)以提供含卤素化合物(III-3)。