[发明专利]艾莫西平多价衍生物

说明书

描述了多价艾莫西平衍生物或相关化合物在治疗或预防、尤其是帕金森病中的用途。一方面，本发明提供了用于治疗或预防突触核蛋白病的化合物和方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的艾莫西平多价衍生物(例如，聚亚氨基或聚酰胺基艾莫西平衍生物)，其中所述方法包括α‑突触核蛋白的解聚。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年2月7日提交的美国临时专利申请第62/802,323号的权益，所述临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明部分地涉及突触核蛋白病(synucleinopathy)的治疗。

以电子方式提交的文本文件的说明

本申请包含序列表。其已作为名称为“ALS-008PC_ST25”的ASCII文本文件通过EFS网络以电子方式提交。序列表大小为1,438字节，记录于2020年2月7日左右。序列表据此通过引用以其整体并入。

背景技术

帕金森症或帕金森综合征是一组进行性神经变性疾病，可显著降低人的生活质量。这些疾病的显著特征是静止时震颤、僵直、运动迟缓和姿势不稳。帕金森病困扰着4％的超过80岁的人口。

帕金森病的病理生理学特征部分在于突触核蛋白病，所述突触核蛋白病的特征在于α-突触核蛋白异常积聚到大脑中称为路易体的包涵体中。路易体在整个大脑中的分布因人而异，但通常与临床症状的表现和程度直接关联。

由于没有可用的生物学测试，帕金森病的诊断主要基于对临床症状的观察。最终诊断需要尸检确认。最广泛使用的治疗(尤其是在早期)是多巴胺前体，左旋多巴(L-DOPA)。然而，大多数药物在到达血脑屏障(BBB)之前就被代谢，导致多种副作用，包括胃肠道反应(诸如厌食、恶心或呕吐)、运动障碍和精神症状。

帕金森病仍然是无法治愈的疾病，目前还没有发现有效的疾病改善治疗方法。因此，仍然需要用于诸如帕金森病等疾病的更有效的疗法。

发明内容

一方面，本发明提供了用于治疗或预防突触核蛋白病的化合物和方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的艾莫西平(emoxypine)的多价衍生物(例如，多亚氨基或多酰胺基艾莫西平衍生物)，其中所述方法包括α-突触核蛋白的解聚。在各种实施方案中，突触核蛋白病是以路易体为特征的疾患，例如帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩。

在各种实施方案中，所述化合物是多亚氨基或多酰胺基艾莫西平衍生物，例如三-或四-亚氨基艾莫西平。

在一些实施方案中，多亚氨基或多酰胺基艾莫西平衍生物是式I的化合物：

其中：

X为–NH-C(＝O)-或–CH(＝N)-；

每个R₅、R₆或R₇独立地为卤代、硝基、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C2-C8)杂环基、芳基或杂芳基；

每个t独立地为0、1、2、3、4或5；

每个k独立地为0、1、2、3、4、5或6。

在各种实施方案中，所述化合物是三亚氨基-艾莫西平(也称为“MHP-特伦三亚胺(MHP-tren triimine)”)。

在进一步的实施方案中，所述化合物是：

在各种实施方案中，所述化合物是四亚氨基-艾莫西平。

在一些实施方案中，所述多亚氨基或多酰胺基艾莫西平衍生物是式II的化合物：