[发明专利]一种托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶

说明书

本发明属于晶型药物分子技术领域，特别涉及托匹司他晶型技术领域，具体一种托匹司他‑水杨酸‑乙酸三元共晶及其制备方法，共晶中托匹司他、水杨酸与乙酸的摩尔比为1:1:1，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.70±0.2°，14.08±0.2°，15.47±0.2°，16.03±0.2°，17.15±0.2°、25.71±0.2°，26.64±0.2°处有特征峰；本发明制备的托匹司他‑水杨酸‑乙酸三元共晶具有较好的溶解度和稳定性，对于提高托匹司他药物的生物利用度和制剂制备具有重要的意义。

技术领域

本发明属于晶型药物分子技术领域，具体涉及一种托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶。

背景技术

托匹司他(Topiroxostat，托索司他)，其化学名为4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，由日本三和化学研究所与日本富士药品联合研发，并于2013年6月28日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，商品名为Uriadec或Topiloric。托匹司他是一种非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，黄嘌呤氧化酶(XO)是一种能产生还原性氧的酶，首先XO能催化氧化次黄嘌呤生成黄嘌呤，又能直接催化氧化黄嘌呤生成尿酸；托匹司他通过抑制黄嘌呤氧化酶，降低尿素在体内的产生，适用于痛风和高尿素血症的治疗。

托匹司他为黄色结晶性粉末，略溶于N,N-二甲基甲酰胺，微溶于0.1mol/L盐酸，极微溶于99.5％的乙醇和甲醇，几乎不溶于水，属于难溶性药物，该药物是以片剂的形式上市，由于水溶性差，经口服后在体内不易达到有效血药浓度，且用药量较大，引起严重的肠胃反应等毒副作用。托匹司他的结构式如下式I所示，

对难溶性药物来说，提高溶出度的方法，除了处方选择、微粉化技术、固体分散体技术、包合物技术、脂质体技术等常规的制剂技术外，利用药物的多晶型特性，改变药物的晶型，使其具有不同的晶格能量，可实现从根本上解决难溶性药物的溶解度低、溶出度低的瓶颈，改善药物在体内的溶解度、溶出度、生物利用度、与靶点的作用等，进而影响药效的发挥。

日本富士药品株式会社在CN1561340中最先公开托匹司他及其合成路线，并在WO2014014515中公开了托吡司他的两种晶型(晶型I和晶型II)以及一种水合物，其中作为溶解度稍大的、也作为制剂中的优选晶型的晶型I，在水中的溶解度仅为6.2μg/mL，且CN104042577报道晶型I和晶型II在制剂压片过程中有互转现象，晶型的转化对药物制剂的溶出度以及稳定性等方面有潜在不利的影响。托吡司他的溶解度低、溶出度低、制剂优势晶型存在转晶的缺陷，使得其在制备具有溶出性好、稳定性好的固体制剂时面临巨大的技术挑战。

CN104961730A公开了一种托吡司他新晶型III，CN105315260A公开了一种托布司他一水合物晶型及其制备方法，CN105693699A公开了一种托吡司他的新晶型A及其制备方法，CN110183424A公开了一种托匹司他晶型A及其制备方法，所得晶型的溶解度、溶出度仍有待于提高。

虽然现有文献已经公开了众多的托匹司他晶型，但是对其晶型的系统研究还是有待完善，尤其是关于托匹司他共晶化合物的全面研究尚未见报道。药物共晶新盐型是指通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF)，在氢键的作用力下与药物活性有效成分(APT)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体，由于其在溶出、渗透、吸湿和稳定性等方面具有潜在的优势，药物共晶体在药物制备领域引起越来越多研究者的兴趣。本发明提供一种托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶及其制备方法，为托匹司他在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥托匹司他的药用价值。

发明内容

针对现有技术的缺陷，发明人经过大量的试验研究，尝试将托匹司他与水杨酸、苹果酸、香草酸、牛磺酸、酒石酸等进行共晶筛选实验，最终成功发现了托匹司他与水杨酸的共晶，可以有效提高托匹司他的溶解度，为提高托匹司他的口服吸收生物利用度提供了物质基础。