[发明专利]一种合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法

说明书

本发明提供了一种合成3‑亚烷基异吲哚啉1‑酮类化合物的方法，所述方法为：式I所示化合物与式II所示化合物反应，即得式III所示3‑亚烷基异吲哚啉1‑酮类化合物。本发明的方法原料廉价易得、反应条件温和、无需贵金属催化剂、操作简便，能够得到高收率、高纯度的3‑亚烷基异吲哚啉1‑酮类化合物，适合商业规模化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的新方法。

背景技术

3-亚烷基异吲哚啉1-酮结构广泛存在于天然产物以及药物活性分子中，例如AL-5和AL-12B、血管收缩抑制剂AKS 186、从蔬菜中提取分离的生物碱Fumaridine等(如下式所示)，这些化合物具有比一般局部麻醉剂更好的麻醉效果。因此，3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的合成吸引了众多的关注。

迄今为止，已报道的合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法主要有：1、有机金属试剂与邻苯二甲酰亚胺发生加成反应然后脱水生成3-亚烷基异吲哚啉1-酮(Pigeon,P.；Decroix,B.,Tetrahedron Lett.1996,37,7707–7710.)，但是该方法存在区域选择性不好的缺点；2、3-亚烷基苯酞与胺缩合得到3-亚烷基异吲哚啉1-酮，但是该反应需要在很高的温度下进行，成本高，且不利于工业化大生产(Botero Cid,H.M.；C.；Pick,R.；Mies-Klomfaβ,E.；Kostenis,E,Mohr.K.；Holzgrabe,U.,J.Med.Chem.2000,43,2155-2164)；3、钯催化N-炔基邻卤苯甲酰胺的分子内Heck-Suzuki-Miyaura串联反应(Couty,S.；Liégault,B.；Meyer,C.；Cossy,J.,Org.Lett.2004,35,2511-2514.)，钯催化的胺羰基化反应(Cao,H.；McNamee,L.；Alper,H.,Org.Lett.2008,10,5281-5284)，钯或铜催化的邻卤苯甲酰胺与端炔发生偶联环化反应得到3-亚烷基异吲哚啉1-酮(Hellal,M.；Cuny,G.D.Tetrahedron Lett.2011,52,5508–5511.)，这些反应需要使用贵金属催化剂，成本高且易造成重金属残留，同时还存在区域选择性很难控制的问题；4、邻酰基苯甲酸甲酯和胺在对甲苯磺酸作用下发生缩合反应生成3-亚烷基异吲哚啉1-酮(Dai,X.-J.；Liu,M.；Zhang,J.-Y.；Xu,X.-Y.；Yuan,W.-C.；Zhang,X.-M.,ChemistrySelect 2019,4,4458-4461.)，该方法存在底物合成困难、底物普适性不好的问题。

可见，现有的合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法还存在着诸多问题，主要为：(1)底物结构特殊，通常需要预先官能化的底物，底物合成步骤相对繁琐，原子经济性差；(2)很多方法需要使用贵金属催化剂，成本高且易造成重金属残留；(3)底物普适性欠佳，从而限制其应用范围；(4)某些反应区域选择性差，副产物多。

因此，开发出一种原料廉价易得、无需贵金属催化剂、操作简便、易于工业化的合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的方法具有非常大的应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料廉价易得、操作简便、易于工业化的合成3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物的新方法，该方法能够得到高收率、高纯度的3-亚烷基异吲哚啉1-酮类化合物。

本发明提供了一种合成式III所示化合物的方法，所述方法为：式I所示化合物与式II所示化合物反应，即得式III所示化合物；