[发明专利]枸橼酸爱地那非晶型H及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及枸橼酸爱地那非晶型H及其制备方法和用途。所述枸橼酸爱地那非晶型H使用Cu‑Kα辐射，以衍射角2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在7.82、9.08、10.92、12.46、13.94、14.32、16.80、17.12、19.42、21.90、22.90、24.82处有特征峰；其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。所述枸橼酸爱地那非晶型H具有较高的稳定性和溶出速率；所述晶型H还具有较高的纯度，杂质含量低。所述枸橼酸爱地那非晶型H的制备方法可以进一步提高晶型H的纯度，降低杂质含量。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及枸橼酸爱地那非晶型H及其制备方法和用途。

背景技术

枸橼酸爱地那非(Aildenafil citrate)，化学名：1-〔3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基〕-顺式-3,5-二甲基哌嗪枸橼酸盐(C₂₃H₃₂N₆O₄S·C₆H₈O₇)。枸橼酸爱地那非是枸橼酸西地那非的新型衍生物，是一种5型磷酸二酯酶(Phosphodieseterase 5，PDE5)抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。中国专利申请CN1393444A公开了爱地那非及其制备方法。枸橼酸爱地那非存在着多晶现象。目前，已公开了枸橼酸爱地那非的七种晶型：CN101671337A、CN101671339A、CN101691372A、CN101671338A、 CN101698668A、CN101830903A、CN107602571A。

存在着如此多晶态形式的化合物，给适合药用制剂可以使用的晶型选择带来了很大的困难。对比研究发现，现有技术公开的枸橼酸爱地那非的产品纯度及其晶型的稳定性仍有待于进一步改善；现有技术公开的枸橼酸爱地那非及其晶型的溶出性能存在较大区别，而此性能会影响到此药物在体内的吸收。

发明内容

本发明人在研究制备枸橼酸爱地那非的合成工艺过程中，发现最终产品的纯度比较低，特别是对一些在合成过程中产生的工艺杂质(有些还是基因毒性的杂质)，非常难以去除。对于内控标准中要求控制的多个杂质，特别是基因毒性杂质:4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(见式1，C₈H₁₄N₄O，分子量182.22， CAS：139756-02-8，本文简称为杂质M)难以去除。

式1

针对以上问题，本发明人对枸橼酸爱地那非的重结晶工艺进入了深入的探索性研究，开发出了较为理想的结晶制备工艺，同时本发明的发明人在研究过程中意外的获得了完全不同以上已经公开的七种晶型的枸橼酸爱地那非的新晶型，鉴于这是第八种晶型，故将此新晶型命名为枸橼酸爱地那非晶型H。令人惊奇的发现本发明的晶型H在稳定性和溶出速率方面比其他的晶型都较为理想。

本发明提供枸橼酸爱地那非的晶型H，所述枸橼酸爱地那非的晶型H具有较高的稳定性和溶出速率；所述晶型H还具有较高的纯度，杂质含量低。

根据本发明，所述枸橼酸爱地那非的晶型H使用Cu-Kα辐射，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.82、9.08、10.92、12.46、13.94、14.32、16.80、 17.12、19.42、21.90、22.90、24.82处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。

根据本发明，所述枸橼酸爱地那非的晶型H使用Cu-Kα辐射，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.82、9.08、10.92、12.46、13.94、14.32、15.52、 16.80、17.12、18.82、19.42、21.90、22.90、24.60、24.82、37.28处有特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。