[发明专利]一种cRGD-DFX-BSA-NPS纳米粒子及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种cRGD‑DFX‑BSA‑NPS纳米粒子及其制备方法和应用，属于医药领域。该粒子制备方法包括：步骤一：cRGD‑BSA粒子的合成；步骤二：cRGD‑DFX‑BSA‑NPS纳米粒子的合成；本发明还提供了根据该制备方法得到的cRGD‑DFX‑BSA‑NPS纳米粒子以及该粒子作为药物在肿瘤区域响应性释放的应用。DFX纳米颗粒制剂在制备的过程中加入了GSH响应的分子，使得纳米粒子能够在肿瘤环境下有效的释放DFX。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种cRGD-DFX-BSA-NPS纳米粒子及其制备方法和应用。

背景技术

地拉罗司(4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸)是以水杨酸为原料经多步化学反应合成的，美国FDA批准的第一个能够常规使用的口服驱铁剂，与3价铁(Fe³⁺)具有高度选择性，具有3个突起的配基，以2:1的比例与铁高亲和性结合，主要用途是减少因β-地中海贫血和其他慢性贫血等疾病而接受长期输血的患者的慢性铁超负荷。临床证明其具有良好的安全性和耐受性，且能显著降低心脏、肝脏铁负荷，易于被患者接受。同时，其也具有抗真菌(如在富含铁环境中生长的毛霉菌)、抗细胞增殖、抗疟疾、抗氧化应激损伤、抗细胞毒诱导细胞凋亡等药物学特性；可用于继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病等疾病的治疗。

近几年，免疫疗法接连创造数起晚期癌症“临床治愈”奇迹，成为抗癌斗争中的“强心剂”。其中最引人注目，临床应用最为广泛的就是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1免疫疗法。在很多晚期癌症中，PD-1受体是在T细胞上高表达，PD-L1受体在晚期肿瘤细胞上高表达，而PD-1与PD-L1一旦对接成功，PD-1/PD-L1通路激活，免疫细胞无法发挥鉴别肿瘤细胞的作用，便不会发动攻击，肿瘤细胞完美逃逸，肿瘤免疫抑制发生。PD-1/PD-L1免疫疗法就是通过药物阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞，实现肿瘤控制和治愈的目的。研究者已经证实，大多数的晚期肿瘤都会表达PD-L1受体，这也就是说，理论上PD-1/PD-L1免疫疗法可有助于多个肿瘤的治疗。尽管PD-1/PD-L1免疫疗法在多种癌症治疗中显示疗效，但相比较于小分子药物，其制备、储存、运输以及技术成本均较高，这些均导致患者用药成本过高；另外该疗法对于大部分癌症的有效率仅有20％-40％，部分患者疾病缓解后还会再次复发，这些无形中增加了患者压力，一些患者在用药时不得不考虑“用还是不用”的问题。与此同时针对无效和复发问题，科学家们也正在进一步研究探索，比如通过联合疗法提高PD-1/PD-L1免疫疗法的有效率，延长疗效持续时间，改善治疗效果。鉴于此，发明或发现一种可以同时实现肿瘤细胞杀伤和免疫靶向疗法联合治疗的药物制剂是一个亟需解决的具有重大实际应用价值的研究课题和方向。当前很多生物相容性纳米材料被用作药物载体，生物相容性材料与药物相结合，形成纳米颗粒，通过在实体瘤的高通透性及滞留效应(EPR效应)于肿瘤部位进行蓄积，增加肿瘤的靶向作用；同时在此基础上，通过对纳米颗粒的表面进行靶向分子的功能化修饰进一步提高肿瘤的靶向性。此外虽然很多的纳米载体能够实现对药物的高效负载，然而却无法实现对药物的有效释放，原因往往是在于药物负载所依赖的载体理化性质(电荷、结构、亲疏水相互作用)在到达肿瘤后并未发生变化，无法实现卸载。因此，利用肿瘤内源性(酸性、谷胱甘肽、氧自由基)响应控制释放的药物载体是未来药物制剂制备的趋势。

整联蛋白受体，特别是ανβ3，通常是高度表达在肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞，但在正常组织中低表达。RGD是包含精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸的短肽，RGD作为整合素受体的配体，外源性RGD肽对整联蛋白具有竞争性抑制作用，抑制肿瘤细胞的血管生成和迁移；同时，可以靶向标记肿瘤，达到靶向递送抗癌药物。