[发明专利]一种拉司米地坦的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种拉司米地坦的制备方法，本发明制备拉司米地坦的方法包括：惰性气体保护下，将催化剂、配体、碱和溶剂A加入密闭装置中，控温反应，反应完毕，反应液降至室温，加入化合物SM‑1、化合物SM‑2，升温反应，反应结束，经后处理制得化合物I；制备工艺路线简便，所得化合物纯度高，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种拉司米地坦的制备方法。

背景技术

拉司米地坦(lasmiditan)，化学名为2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，是EliLilly研发的一种口服处方药，临床上用其琥珀酸盐，用于成人伴或不伴先兆症状偏头痛的急性治疗，于2019年10月获得美国FDA批准(商品名)，是20多年来FDA批准的首个新一类的急性偏头痛治疗药物。拉司米地坦是一种口服、中枢神经系统渗透性、选择性、5-羟色胺1F(5-HT_1F)激动剂，在结构上和机制上不同于目前已获批的偏头痛药物，而且不存在血管收缩活性。其化学结构式如下：

目前Lasmiditan的合成工艺已经在多篇专利，如WO2011123654A1、US2019233393A1、CN03807363、US8697876B2、WO2011123654、CN110386918A中公开。但其思路与原研专利WO03084949大体一致，其公开的合成方法为：N-甲基-4-哌啶甲酸盐酸盐与DMF/草酰氯反应得到N-甲基-4-哌啶酰氯的盐酸盐，然后滴加二甲胺的THF溶液和三乙胺，经后处理得到N,N'-二甲基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；然后与2,6-二溴吡啶与正丁基锂在-70℃左右反应得到2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶；之后在密封的高压釜中，乙二醇作溶剂高温加压与氨气反应20h后得到2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶的盐酸盐，然后调碱后游离得到2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶；之后氮气保护下，2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶与2,4,6-三氟苯甲酰氯在无水THF中反应得到2,4,6-三氟-N-[6-(l-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；最后，在丙酮中与琥珀酸成盐得到目标产品。

但该方法存在以下不足：①制备2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶时，需要用到对水敏感，反应条件苛刻的正丁基锂，不利于工业化放大生产；②氨化制备2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶时，需要用到氨气加压约50psi(345kPa)反应，对设备要求高；并且2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶需反复调酸调碱进行纯化，不但操作复杂而且收率(63％)较低；③制备拉司米地坦时，需要氮气保护，并且所用溶剂THF需要严格无水处理，同时后处理也需要反复调酸调碱进行提纯，操作繁琐。

综上，目前拉司米地坦的制备方法在工艺安全、操作繁琐，收率不高，生产成本较高等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产拉司米地坦的反应路线仍是目前需要解决的问题。

发明内容

针对目前现有拉司米地坦制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的拉司米地坦的制备方法。

本发明的具体技术方案如下：

通过化合物SM-1和化合物SM-2反应得到化合物I，具体路线如下：

一种拉司米地坦的制备方法，具体包括以下步骤：

惰性气体保护下，将催化剂、配体、碱和溶剂A加入密闭装置中，控温反应，反应完毕，反应液降至室温，加入化合物SM-1、化合物SM-2，升温反应，反应结束，经后处理制得化合物I。