[发明专利]一种4AA非对映异构体的制备方法

说明书

本发明公开了一种4AA非对映异构体的制备方法。具体公开了一种化合物I的制备方法：溶剂中，在偶氮化合物和膦配体的作用下，化合物II与乙酸发生光延反应，得如式I所示的化合物；本发明的积极进步效果在于：可定向制备4AA的非对映异构体；所得4AA的非对映异构体的纯度在97％以上，可对当前市场上的商品化的4AA进行质量控制，减少后续培南相关品种再研究异构体杂质的传递问题；反应路线为2步，总收率30‑50％。

技术领域

本发明涉及一种4AA非对映异构体的制备方法。

背景技术

AA化学名为(3R,4R)-4-乙酸基-3-[(R)-(叔丁基二甲基硅)氧基]-2-氮杂环丁酮，是合成青霉烯和碳青霉烯抗生素母环的关键起始原料，主要用于合成各类培南类抗生素，如亚胺培南、比阿培南、美罗培南和法罗培南等，

4AA有三个手性中心和一个β-内酰胺环，合成难度大，其合成过程中会产生多种非对映异构体，为了对4AA制备过程中进行质量控制，需要制备4AA的非对映异构体，并对4AA非对映异构体的制备和分析研究，对提高4AA制备的产率和纯度有着重要的作用，且对合成的4AA产品的品质把控有着至关重要的作用。

现有的4AA非对映异构体的制备方法为以下几种：

路线一：用D/L苏氨酸为原料经过7～8步反应，然后在构建β-内酰胺结构时制备分离得到1～2个非对映异构体分子，如路线一所示(Bull.Korean Chem.Soc.[J],1997,18(5):475-478.Tetra.Lett.1981,p5205-5208)。

路线二：用6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，通过双卤化，格式试剂的反应等系列操作，得到4AA。反应的过程中因选择性问题引起杂质可以做出非2～3对异构体的混合物，收率偏低不到5％，且反应过程中要用到剧毒的Hg试剂，如路线二所示(Chem.Pharm.Bull.1981,P 29,2899-2909；化学试剂，2007，P569-571)。

路线三：以2羟基-丁酸甲酯为原料，对甲氧基苯胺的亚胺经过胺解，关环，氧化去保护等一系列反应得到异构体杂质，其路线较长且选择性较差，如路线三所示。(中国药物化学杂志,2003P:243-248)。

路线一

路线二

路线三

如上所述，现有技术制备4AA非对映异构体具有以下缺点：

(1)路线1制备异构体选择性较差，通常是一个反应形成2～3组非对映异构体，对后续的制备纯化比较困难；

(2)步骤较长，路线2和3需要用到氧化剂以及剧毒的Hg试剂，不能定向制备特定异构体，后续杂质结构确认较难。

发明内容

为解决现有技术中4AA非对映异构体制备过程中异构体选择性较差、纯化困难、需要用到剧毒、杂质结构确认较难的问题，本发明提供了一种4AA非对映异构体的制备方法，其从商业化4AA化合物出发，通过定向手性翻转得到预定的非对映异构体，反应路线短，收率高。

本发明提供了一种化合物I的制备方法，其包含以下步骤：溶剂中，在偶氮化合物和膦配体的作用下，化合物II与乙酸发生光延反应，得如式I所示的化合物；

所述光延反应中，较佳地，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种，例如所述溶剂为二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的一种或多种。