[发明专利]一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，该方法以对羟基苯甲醛为原料，经六步反应合成得到该杂质。本发明合成路线设计合理，后处理简单，反应条件温和，可操作性强，原料廉价易得。本发明制备得到的富马酸比索洛尔杂质，为富马酸比索洛尔的质量控制、安全性和有效性的评价提供了重要依据，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法。

背景技术

富马酸比索洛尔（Bisoprolol Fumarate）为白色结晶性粉末，其化学名称为1-[4-[[2-（1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基]苯氧基-3-（1-甲基乙基）胺基-2-丙醇富马酸盐，是一种具有选择性β1受体阻滞剂，无内在拟交感活性和膜稳定活性。临床用于治疗高血压、心绞痛和心律失常等心血管疾病。其疗效确切，副作用少，药物半衰期长，患者只需每天给药一次。在同靶点药物中具有明显优势和广阔的应用前景。

众所周知，对于人类用药，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对原料药(API)中未确证或毒性未定杂质的限度规定非常低，通常低于0 .1％(重量)。需要对这些重要杂质进行深入研究，以确保制备得到符合药用标准、能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。原料药中的杂质可能是由于自身的降解而产生的，也可能来源于制备方法，例如，包括未反应的起始原料、起始原料中包含的杂质的化学衍生物、合成副产物、以及降解产物等。通过了解杂质的化学结构和合成途径，以及通过鉴别影响终产物中杂质含量的参数，能够大大增强对相关杂质的控制。

1-[4-[[2-（1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基]苯氧基-3-（1-甲基乙基）胺基-2-丙醇富马酸盐作为原料药可能包含多种来源的杂质，对其安全性和有效性带来隐患。因此，研究其副产物或杂质的性质，对这些副产物或杂质进行检测控制具有重大的意义。目前，尚未有文献报道该化合物的制备方法。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，该方法工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控。

技术方案：本发明采用如下方案：

一种富马酸比索洛尔杂质的制备方法，包括如下步骤：

(1)取对羟基苯甲醛溶于有机溶剂中，加入无机碱，3-溴丙烯，室温搅拌反应2-5h；反应液处理得化合物Ⅰ；

(2)取化合物Ⅰ溶于有机溶剂中，加入还原剂，搅拌反应，反应液后处理得化合物Ⅱ；

(3)取乙二醇单异丙基醚溶于三甲基氯硅烷中，加入三聚甲醛，搅拌反应，反应液后处理得化合物Ⅲ；

(4)取化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入有机碱，加入化合物Ⅲ，搅拌反应3-18h，反应液后处理得化合物Ⅳ；

(5)取化合物化合物Ⅳ溶于二氯甲烷中，加入氧化剂，搅拌反应，反应液后处理得到化合物Ⅴ；

(6)取化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，加入异丙胺，25-50℃反应5-12h，反应液后处理的化合物Ⅵ。

步骤（1）中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者乙腈；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或者氢氧化钠；反应时间为0.5-5h，优选为0.5-2h。

步骤（2）中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或者其组合；所述还原剂为氰基硼氢化钠、硼氢化钠或者硼氢化钾，优选为硼氢化钠；化合物Ⅰ与还原剂用量的摩尔比为1:1-3，优选为1:2。

步骤（3）中乙二醇单异丙基醚与三聚甲醛用量的摩尔比为1:1-2，优选为1:1。

步骤（4）中所述有机溶剂二氯甲烷、氯仿或者四氢呋喃；所述碱为三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。

步骤（5）中所述氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸或者过氧叔丁醇，优选为间氯过氧苯甲酸；化合物Ⅳ与氧化剂用量的摩尔比为1:1-3，优选为1:1.5。