[发明专利]用作RET激酶抑制剂的化合物及其应用

说明书

本发明涉及用作RET激酶抑制剂的化合物及其应用，其具有式F所示结构，所述化合物对RET激酶均有很好的抑制能力，且具有较好的药效学、药代动力学性能和更低的毒副作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及用作RET激酶抑制剂的化合物，及其在调节RET激酶活性或治疗RET相关疾病方面的应用。

背景技术

RET(Rearranged during transfection，转染期间重排)基因位于10号染色体，它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK)，其变异类型主要包括与KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突变，以及M918T等位点的点突变。RET是一种受体酪氨酸激酶，与细胞增殖、迁移、分化及神经嵴细胞的生存、肾脏器官的形成、精子发生等过程的信号转导有关。其异常表达、突变和重组与多种癌症的发生发展密切相关，如乳突状甲状腺癌、多发性内分泌腺瘤病2型、髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤和甲状腺旁腺瘤等；在肺癌方面，RET基因的异常重组KIF5B-RET和CCDC6-RET与约1-2％的肺腺癌相关，其中KIF5B-RET更是占到了其中70-90％的比例，CCDC6-RET约占10-25％；目前对于RET基因改变的治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物，比如卡博替尼、凡德他尼，由于靶向性不高，通常会发生脱靶导致的VEGFR抑制相关的严重毒性。

蓝图药品公司(Blueprint)和莱德克斯制药公共有限公司(Loxo Oncology)公布了其开发的高效且具有选择性的口服RET抑制剂BLU-667和LOXO-292。Blueprint I期临床数据结果显示BLU-667表现出广泛的抗肿瘤活性，在具有RET融合和突变的肿瘤患者中总体缓解率(ORR)为45％，其中非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌患者的ORR分别为50％和40％。最近美国FDA授予Loxo Oncology公司的在研药物LOXO-292突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因变异的非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺髓样癌(MTC)患者。

无论是BLU-667还是LOXO-292，目前还均处于临床试验阶段。因此，开发新的具有RET激酶抑制活性的、具有更好药效学、药代动力学性能的化合物已成为开发新型抗肿瘤药物的重要研究项目，并最终用于人类肿瘤等疾病的治疗中。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的具有RET激酶抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物及其用途。

本发明的第一方面，提供一种式F化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，

其中，

G选自：A-Z₁-或D；

Ar₁为含1～4个N原子的取代或未取代5-6元杂芳基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：H、CN、卤素、甲基、乙基或环丙基；

Ar₂选自取代或未取代的下组基团：5-6元芳基或5-6元杂芳基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、氧代基(＝O)、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C3-C14环烷基、3-14元杂环烷基或氰基；

K选自：C或N；

Q₂选自下组：饱和4-7元单环杂环基、饱和7-8元桥连杂环基、饱和7-11元螺杂环基、其中，所述杂环基中含有1、2或3个作为环骨架的氮杂原子，m、n、m’和n’各自独立地为0、1、2、3；