[发明专利]一种瑞德西韦中间体或其盐酸盐的制备方法

说明书

本发明提供一种瑞德西韦中间体或其盐酸盐的制备方法，包括如下反应路线和反应步骤：将中间体D溶于二氯甲烷中，加入一定当量的质子性溶剂或者酸类试剂，降温至10～‑90℃，加入BCl₃的二氯甲烷溶液，保持10～‑90℃反应温度下反应数小时，反应完成后，加入淬灭的有机溶剂，析出固体，抽滤烘干固体，得到中间体E的盐酸盐或进一步游离得到中间体化合物E。本发明还提供一种瑞德西韦中间体或其盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：中间体化合物E盐酸盐在质子性溶剂中打浆，分离得到中间体E的盐酸盐纯品。本发明通过控制反应条件和后处理纯化来有效的降低瑞德西韦关键中间体中的相关杂质，制备纯度大于99.0％的瑞德西韦关键中间体，该制备方法，操作简便，能很好的控制产品中杂质含量，得到产品质量好，收率高，适合于工业上放大生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及制备高纯度瑞德西韦关键中间体的方法。

背景技术

瑞德西韦(GS-5734)是一款腺嘌呤核苷酸类似物(NUC抑制剂)的小分子单磷酰胺酸盐前药，由吉利德科学公司开发，最初用于治疗埃博拉病毒感染，目前正在进行对于新冠病毒2019-nCov的临床试验。根据专利WO 2012012776和WO 2016069826报道，均使用到重要的中间体化合物E，化合物E的合成路线如下：

WO 2016069826还报道化合物E经羟基保护得到化合物F，化合物F与化合物G反应得到化合物H，化合物H脱保护基得到瑞德西韦(GS-5734)，合成路线如下：

根据文献报道的工艺路线，我们对各步骤产生的杂质及后续走向都进行了系统性的研究，发现，中间体E的最大杂质会衍生至瑞德西韦(GS-5734)API中得到相应的杂质，去除很困难，如果残留于API中，对最终产量的质量影响很大。因此，需要对中间体E中的相应杂质进行严格控制，以得到高纯度的中间体E，从而得到符合ICH标准的瑞德西韦原料药。

发明内容

本发明提供一种瑞德西韦关键中间体的制备方法，具体通过控制脱苄基反应的反应条件或后处理的纯化条件两个方面来制备高纯度的关键中间体E，为得到高质量的瑞德西韦药品提供了保障。

第一方面，本发明提供了控制反应条件来控制反应生成的该未知杂质，得到纯度＞99.0％的中间体E。

本发明提供一种瑞德西韦关键中间体E或其盐酸盐的制备方法，包括如下反应路线和反应步骤：

将中间体D溶于有机溶剂I(eg二氯甲烷)中，加入一定当量的质子性溶剂，降温至10～-90℃，加入BCl₃的溶液(eg BCl₃的二氯甲烷)，保持10～-90℃反应温度下反应数小时，反应完成后，加入有机溶剂II淬灭，分离得到中间体E的盐酸盐，或者进一步游离得到中间体化合物E。

本发明通过在反应体系中加入一定当量数的质子性溶剂或者酸类试剂及上述步骤能很好的控制未知杂质的生成，本发明提供的质子性溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇和水中的一种或者两者的混合物；所述的酸类试剂为甲酸，乙酸等有机酸，硝酸，磷酸，硫酸，氯化氢，溴化氢，碘化氢等无机酸中的一种或者两者的混合物。

本发明所述的一定当量的质子性溶剂为0.1～10倍中间体D摩尔当量的质子性溶剂，优选0.5～4倍，进一步优选0.5～2倍。

本发明所述的氮气保护下降温温度和反应温度选自10～-90℃，优选-40～-65℃，进一步优选-58～-62℃；

本发明所述的淬灭的有机溶剂II为甲醇，乙醇，异丙醇，优选甲醇；

本发明所述的反应数小时为反应2-8小时，优选3-4小时；