[发明专利]一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用，制备方法包括：在手性季鏻盐催化剂的作用下，将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，再加入碱，反应制得手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物。本发明的制备方法工艺简单、反应条件温和、收率高，所得产物具有优异的对映选择性和非对映选择性，是许多天然产物分子和手性药物及其中间体的核心骨架，具有很强的实际应用价值。本发明提供的化合物能够有效抑制多种肿瘤细胞，如人结肠癌细胞、肺癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、原位胰腺癌细胞和胰腺癌细胞，在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中具有广阔的前景。

技术领域

本发明属于化工和医药技术领域，具体涉及一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

吲哚生物碱广泛存在于自然界中，是许多天然产物和重要药物活性分子的核心结构单元。[3.3.1]氮杂桥环骨架分子是Macroine，Sarpagine等吲哚生物碱的核心骨架，这类天然的生物碱往往能表现出许多重要的生理和药物活性，被广泛用在疾病治疗，比如在治疗神经系统类疾病，阿尔茨海默病，抗肿瘤，镇静，抗病毒等方面有广泛的应用。由于其结构独特，比较刚性，并且含有双环氮桥环骨架，使得其合成尤其是不对称合成一直是有机化学中的研究难点和挑战。虽然目前偶有零星的报道，但是报道的例子大多数是通过全合成或半合成的方式，需要经过多步反应以及通过手性底物合成的方式来构建。这些方法缺点十分明显：1)反应过程冗长，操作复杂；2)总产率非常低，效率低下；3)产物的立体选择性低；4)产物结构单一，非常局限。值得一提的是，关于该类骨架分子的催化不对称合成方法学一直未见报道。因此，发展一类高效的催化不对称合成方法来快速构建手性氮杂[3.3.1]桥环骨架分子，并开发他们的药理活性具有非常重要的研究意义和价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一类手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用。

一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物，包括结构通式I及其相应的对映异构体和非对映异构体，或其盐、或其晶型：

其中，

R₁为C_1-20烷基，烷氧基，苄基，苯基或取代的苯基，萘基，酮羰基或取代的酮羰基，酯基，硝基，三氟甲基，磺酰基，芳杂环；

R₂为氢，C_1-20烷基，苄基，叔丁氧羰基，酰基，对甲氧基苄基(PMB)，叔丁氧羰基(Boc)，氯甲酸酯基；

R₃为氢，C_1-20烷基，烷氧基，芳基或取代芳基，苄基或者取代的苄基；

R₄为氢，C_1-20烷基，硝基，酮羰基，醛基，酯基，磺酰基，三氟甲基；

R₅为氢，C_1-20烷基，芳基或取代芳基，烷氧基，苄基，卤素，杂原子；

R₆为氢，叔丁氧羰基，酰基，苄基，氯甲酸酯基；

Ar为芳基或者取代芳基，吲哚环或取代吲哚环基，杂环或取代的杂环。

进一步地，R₁为C_1-20烷基(如乙基、丙基、异丙基、C3环烷基，C5环烷基，C6环烷基，金刚烷基)，苯基或取代的苯基(如卤素、甲基、甲氧基取代的苯基)，萘基，磺酰基，芳杂环(如五元杂环基或者取代五元杂环基，六元杂环基或者取代六元杂环基等)；

R₂为氢，C_1-20烷基(如甲基、乙基)，苄基，对甲氧基苄基(PMB)，叔丁氧羰基(Boc)，氯甲酸酯基(Cbz)；