[发明专利]一类嘧啶衍生物及其制备抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明公开了一类嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，该衍生物的结构通式为：式中R¹为4‑甲基哌嗪基、吗啉基中任意一种；m为2～3的整数；R为连在苯环上任一位置的氟、氯、乙炔基、卤代苄氧基、吡啶基甲氧基或三氟甲基苯氧基，n为1～3的整数；X为氧或硫原子。本发明公开的嘧啶衍生物对人皮肤鳞状癌A431细胞、人结肠癌SW480细胞、人非小细胞肺癌A549细胞和人肺癌NCI‑H1975细胞的增殖均具有明显的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物的合成技术领域，具体涉及一类新型的嘧啶衍生物，以及它们在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

据全球最新报告，癌症发病率排名第一的是肺癌，而肺癌患者中约80％～85％归类到非小细胞肺癌(NSCLC)。过去对于NSCLC治疗方法主要有手术治疗、放射治疗、化学治疗等，这些治疗方法在杀死癌细胞的同时，还对患者的身体造成不可逆的伤害，使得患者的生活质量大大的降低。随着相关技术的不断发展，使得癌症治疗手段不断改进，由一味的利用细胞毒性药物治疗转变为针对癌细胞的靶向治疗。靶向治疗是设计相应的治疗药物，使药物进入体内特异性地与致癌靶点相结合而发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不波及肿瘤细胞周围的正常组织细胞的一种治疗方法。这一方法成为肿瘤治疗的有效手段，在众多的分子靶标中，蛋白酪氨酸激酶(TK)是目前效果明显且前景广阔的靶点之一。

表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达和异常活化，使得细胞过度生长，导致细胞发生癌变。大量研究表明EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可竞争性抑制三腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合，抑制酪氨酸激酶的活性，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。目前已经上市且疗效比较好的小分子酪氨酸激酶抑制剂有拉帕替尼(Lapatinib)、奥斯替尼(Osimertinib)和罗西替尼(Rociletinib)等药物。虽然这些药物在治疗过程的前期起到一定的治疗效果，但长时间使用会产生不同程度的耐药性，使得药效降低。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤活性的嘧啶衍生物，以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

针对上述目的，本发明所采用嘧啶衍生物的结构式如下所示：

式中R¹为4-甲基哌嗪基、吗啉基中任意一种；m为2～3的整数；R为连在苯环上任一位置的氟、氯、炔基、卤代苄氧基、吡啶基甲氧基、三氟甲基苯氧基，n为1～3的整数，X为氧或硫原子。

上述的嘧啶衍生物优选为下述化合物1～34中任意一种：

化合物1：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯氨基)嘧啶

化合物2：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)嘧啶

化合物3：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶

化合物4：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯氨基)嘧啶

化合物5：2-(2-(吗啉基)乙硫基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶

化合物6：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-氯-4-氟苯氨基)嘧啶

化合物7：2-(3-(吗啉基)丙硫基)-4-(3-乙炔基苯氨基)嘧啶