[发明专利]一种取代的吡嗪衍生物及其应用

说明书

本发明提供一种具有式1所示化学结构的取代的吡嗪衍生物，包含其的药物制剂，及其在制备RET激酶抑制剂中的应用，式Ⅰ；本发明的化合物对野生型和突变型RET都展现出良好的抑制活性，在肿瘤或肠道紊乱疾病中具有潜在的临床价值。

技术领域

本发明涉及一种吡嗪衍生物，尤其涉及一种5元杂芳基取代的吡嗪衍生物及其用于作为RET抑制剂的应用。

背景技术

RET蛋白是一个受体酪氨酸激酶RTK，同时也是一个跨膜糖蛋白，由位于10号染色体上的原癌基因RET(REarranged during transfection)表达，在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内稳态也很关键，如神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等。和其他的RTK不同，RET并不是直接结合到配体分子：如神经导向素(artemin)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、neurturin和persephin，这些都是属于 GNDF家族配体(GFLs)。这些配体GFLs通常结合到GDNF家族受体α(GFRα)，形成的GFLs-GFRα复合物介导了RET蛋白的自二聚化，引起胞内结构域上酪氨酸的反式自磷酸化反应，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，相关的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKA、PKC 等等。

RET的致癌激活机制主要有两个：一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是RET的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二就是 RET突变直接或间接的激活了RET的激酶活性。这些体细胞或生殖细胞水平的改变涉及多种癌症的发病机制。5％-10％的乳头状甲状腺癌患者存在 RET染色体重排；而在髓样性甲状腺髓样癌中发现60％存在RET点突变；在所有NSCLC患者中，大概有1-2％的具有RET融合蛋白，其中KIF5B-RET 最为多见。

总之，在多种肿瘤和胃肠道紊乱如过敏性肠道综合症中均发现异常的RET表达或激活。因此RET抑制剂在肿瘤或肠道紊乱疾病中具有潜在的临床价值。

发明内容

本发明提供一种结构新颖的取代的吡嗪衍生物及其用于RET抑制剂的应用。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种取代的吡嗪衍生物，具有如式Ⅰ所述的化学结构：

其中，Q表示Q¹、Q²中的任意一个：

R¹表示氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C6环烷基、未取代或被1、2、3或 4个卤素取代的苯基；

R^X彼此独立的表示氢、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3 卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；

R^Y彼此独立的表示卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、 C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3 烷基亚磺酰基、C1-C3卤代烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基磺酰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷基C1-C3烷基、C1-C3 烷基羰基、C1-C3卤代烷基羰基、C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷基氨基、 C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、C1-C3烷氨基C1-C3 烷基、未取代或被R²取代的以下基团：苯基、苯氧基、苯硫基、萘基、吡咯基、吡唑基、噻吩基或噁唑基；