[发明专利]合成（2S）-二氢吲哚-甲酸的方法

说明书

本发明涉及合成（2S）‑二氢吲哚‑甲酸的方法，属于手性异构体拆分技术领域。该法依次包括以下步骤：外消旋的吲哚‑2‑甲酸与乙酸酐反应、氢化、与盐酸反应、与手性胺反应；反应结束后，一方面，分离出（2S）异构体，用盐酸处理，得到（2S）二氢吲哚‑2‑甲酸；另一方面，分离混合物，用盐酸处理，接着与碱反应而将其外消旋化，在分离后得到外消旋的二氢吲哚‑2‑甲酸；对其重复上述步骤，然后将二氢吲哚‑2‑甲酸的所有组成部分合并。本发明以吲哚‑2‑甲酸为原料，以替代现有技术中的二氢吲哚‑2‑甲酸；吲哚‑2‑甲酸相对于二氢吲哚‑2‑甲酸具有廉价的优势，能显著降低生产成本。

技术领域

本发明涉及培哚普利中间体的制备方法，尤其涉及合成（2S）-二氢吲哚-甲酸的方法，属于手性异构体拆分技术领域。

背景技术

培哚普利(Perindopril，商品名为雅施达)是法国施维亚公司于上世纪八十年代研制开发的一个不含疏基的血管紧张素转化酶抑制剂，是当前国际上血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物中临床疗效佳、安全性高、副作用小的一种手性药物, 具有良好的市场前景。

培哚普利中间体（S）-二氢吲哚-2-甲酸（III），在合成培哚普利主环(2S,3a S,7aS)-八氢吲哚-2-甲酸（IV）的诸多路线中，由吲哚-2-甲酸(I)为原料制备（S）-二氢吲哚-2-甲酸(III)的合成路线，因符合易操作性、环境友好等优点而成为工业化研究热点。

发明专利公开号CN1768019A报道了用外消旋的二氢吲哚-2-甲酸在醇为溶剂条件下与手性胺反应，过滤所得的晶体，再经游离得到（S）-二氢吲哚-2-甲酸（III）。然而，实际得到的（S）-二氢吲哚-2-甲酸（III）往往需要再次精制，才能得到符合高光学纯度的产品（III）。

合成光学活性（S）-二氢吲哚-2-甲酸（III）的方法还有：使用生物催化剂水解具有光学活性的吲哚-甲酸酯（参见Takashi Sugai, et al.，Bull .Chem. Jpn., 77, 1021-1025 (2004)），反应在水中进行，因此反应速度慢，收率低。

发明内容

为了克服上述方法的不足，为满足工业化生产的需求，本发明采用与水相溶的酮类与水的混合物（1：0.1~5.0）作为拆分溶剂，成功地获得高光学纯度的培哚普利中间体（S）-二氢吲哚-2-甲酸（III），总收率可达81%。

本发明解决上述问题的技术方案如下：

合成（2S）-二氢吲哚-甲酸的方法，包括以下步骤：

S1：使式（I）的外消旋的吲哚-2-甲酸与乙酸酐反应，得到式（PER-1）的N-乙酰吲哚-2-甲酸；

S2：将式（PER-1）的N-乙酰吲哚-2-甲酸、溶剂、氢化反应催化剂置入高压釜中，升温至60℃~120℃，通氢气，于0.3~1.0MPa压力下反应3~10h，得到式（PER-2）的N-乙酰二氢吲哚-2-甲酸；

S3：将式（PER-2）的N-乙酰二氢吲哚-2-甲酸加入到盐酸中，回流反应30~60min，得到式（PER-3）外消旋的二氢吲哚-2-甲酸；