[发明专利]合成（2S）-二氢吲哚-甲酸的方法

权利要求书

1.合成（2S）-二氢吲哚-甲酸的方法，包括以下步骤：

S1：使式（I）的外消旋的吲哚-2-甲酸与乙酸酐反应，得到式（PER-1）的N-乙酰吲哚-2-甲酸；

S2：将式（PER-1）的N-乙酰吲哚-2-甲酸、溶剂、氢化反应催化剂置入高压釜中，升温至60℃~120℃，通氢气，于0.3~1.0MPa压力下反应3~10h，得到式（PER-2）的N-乙酰二氢吲哚-2-甲酸；

S3：将式（PER-2）的N-乙酰二氢吲哚-2-甲酸加入到盐酸中，回流反应30~60min，得到式（PER-3）外消旋的二氢吲哚-2-甲酸；

S4：使式（PER-3）外消旋的二氢吲哚-2-甲酸与手性胺反应，反应结束后，一方面，分离出晶体形式的式（PER-4a）的（2S）异构体，然后将式（PER-4a）的（2S）异构体用盐酸处理，得到式（PER-5）的（2S）二氢吲哚-2-甲酸；另一方面，通过蒸发滤液分离其中（2R）异构体占优势的包含式（PER-4a）的（2S）异构体和式（PER-4b）的（2R）异构体的混合物，将该混合物用盐酸处理，得到（2R）-二氢吲哚-2-甲酸和（2S）-二氢吲哚-2-甲酸的混合物，其中（2R）-二氢吲哚-2-甲酸占优势，接着通过与碱在140~200℃的温度下、于5~15bar的压力进行反应而将其外消旋化，在分离后得到式（PER-3）外消旋的二氢吲哚-2-甲酸，对其重复上述步骤，然后在已经进行了2~6次循环后，将由式（PER-5）的（2S）二氢吲哚-2-甲酸的所有组成部分合并

。

2.根据权利要求1所述的合成（2S）-二氢吲哚-甲酸的方法，其特征在于：步骤S4中，使式（PER-3）外消旋的二氢吲哚-2-甲酸与手性胺反应时，具体为将（R）-α-甲基苄胺加入到式（PER-3）外消旋的二氢吲哚-2-甲酸的混合溶剂的溶液中，进行搅拌；所述混合溶剂为丙酮与水的混合物。

3.合成（2S）-二氢吲哚-甲酸的方法，其特征在于：步骤S2所述的溶剂为乙醇，氢化反应催化剂为PdCl₂/C。

4.合成（2S）-二氢吲哚-甲酸的方法，其特征在于：步骤S4中，外消旋化的具体过程为，将（2R）-二氢吲哚-2-甲酸占优势的（2R）-二氢吲哚-2-甲酸和（2S）-二氢吲哚-2-甲酸的混合物、醋酸酐、醋酸混合，缓慢加热至90~120℃，搅拌2~5h，降温后，滴加水和盐酸，继续升温至90~120℃，搅拌3~6h，将所得溶液在真空下浓缩，用水稀释，冷却至0~5℃，然后滴加氢氧化钠溶液将pH值调为2.0~4.0，搅拌30~60min后，过滤，用水洗滤饼，在真空下干燥固体，得到外消旋的二氢吲哚-2-甲酸。