[发明专利]一种mRNA剂型的免疫抑制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的应用

说明书

本发明提供了一种mRNA剂型的免疫抑制剂及其在制备治疗肿瘤药物中的应用，属于肿瘤治疗技术领域，所述mRNA剂型的免疫抑制剂包括编码CTLA‑4抑制剂的mRNA、编码PD‑1抑制剂的mRNA和编码PD‑L1抑制剂的mRNA中的一种或几种；本发明所述mRNA剂型的免疫抑制剂转染细胞后，能够表达对应的CTLA‑4、PD‑1和PD‑L1蛋白的抑制剂，发挥相应蛋白抑制剂的作用；所述mRNA剂型的免疫抑制剂能够显著减小肿瘤体积，能够显著提高肿瘤浸润T细胞中CD8+的比例，相对于蛋白剂型的免疫抑制剂，本发明中的mRNA剂型免疫抑制剂具有免疫原性低、体内半衰期长、成本低廉的优点。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗技术领域，尤其涉及一种mRNA剂型的免疫抑制剂及其在制备治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路，通过调节外周组织中免疫反应的持续性和强度避免组织损伤，并参与维持对于自身抗原的耐受。

利用免疫检查点的抑制性信号通路抑制T细胞活性是肿瘤逃避免疫杀伤的重要机制。近年来，以靶向共抑制分子如CTLA-4、PD-1和PD-L1开发的抗体药物在临床应用中获得了巨大成功，使得肿瘤免疫治疗成为最令人瞩目的研究领域。因此靶向免疫检查点在抗肿瘤免疫治疗中有着广阔的应用前景。

“CTLA-4”抑制剂，在肿瘤的免疫逃避机制中，其中的一个环节是树突状免疫细胞(DC细胞)在淋巴结中无法将肿瘤信息传递给幼稚T淋巴细胞，使得幼稚T淋巴细胞无法活化成为成熟T淋巴细胞阶段。发生这种情况最主要的原因在于一种叫做CTLA-4的蛋白质的存在，这种蛋白质位于幼稚T淋巴细胞的表面，它一旦发挥功能，就阻碍了携带有肿瘤信息的DC细胞刺激幼稚T淋巴细胞的活化，换句话说，在蛋白质CTLA-4存在的条件下，人体里产生的能够杀伤肿瘤的成熟T淋巴细胞的数量会大大下降，使人们没有足够的免疫细胞应对肿瘤细胞的侵袭。而“CTLA-4”抑制剂一旦与CTLA-4相结合，幼稚的T淋巴细胞就会大量转化为可以杀灭肿瘤的成熟T淋巴细胞，于是，杀灭肿瘤细胞的能力大大加强。

“PD-1/PD-L1”抑制剂，这类抑制剂是目前来看治疗恶性肿瘤最具前景的免疫治疗药物，如果细分的话，可以分为“PD-1”抑制剂(即我们常说的“O”药、“K”药)和“PD-L1”抑制剂。它们虽然是两种药物，但是抗肿瘤的机制基本相同。肿瘤细胞逃避免疫攻击最为关键的一个环节，就是肿瘤细胞通过“化妆”，让活化的T淋巴细胞无法识别。就好比“敌人”藏身于茫茫人海中，以至于“特种兵”们找不到攻击的对象。这里面PD-1、PD-L1这两种蛋白质起到了关键性作用；PD-1和PD-L1分别位于活化的T淋巴细胞和肿瘤细胞表面，二者一旦结合，“特种兵”成熟T淋巴细胞就会把肿瘤细胞当成“朋友”来看待，而不对其进行攻击。“PD-1”抑制剂或“PD-L1”抑制剂进入身体以后，可以与PD-1或PD-L1相结合，这样就阻止了PD-1和PD-L1的结合，从而使肿瘤细胞现出了原形，无法逃脱“特种兵”成熟T淋巴细胞的追杀。

从以上的描述不难看出，“免疫检查点抑制剂”这类药物，与传统的抗肿瘤药物有着本质的不同，它们并不是以肿瘤细胞为目标直接对其进行杀伤，而是以调节人们自身的免疫功能为目的，通过改变免疫细胞与肿瘤细胞的固有联系，改变肿瘤细胞的微环境，激发出免疫细胞攻击肿瘤的巨大潜能，借助自身免疫细胞来杀灭肿瘤，从而达到治疗肿瘤的最终目标。

癌症免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂治疗，已经成为治疗某些类型癌症的重要组成部分，并且能让一些患者症状持续缓解。免疫检查点抑制剂是让免疫系统“刹车”的药物，也能帮助免疫系统识别和攻击癌细胞。免疫检查点抑制剂已经证实能够治疗各类癌症患者，例如那些患有乳腺癌，膀胱癌，宫颈癌，结肠癌，头颈肿瘤，肝癌，肺癌，皮肤癌，胃癌和直肠癌的患者。

目前，免疫检查点抑制剂的剂型为蛋白质，这些蛋白质一进入体内，就可以迅速地与存在于我们体内的另一些蛋白质(存在免疫细胞上或肿瘤细胞上)相结合，从而使免疫细胞具有了杀灭肿瘤细胞或者识别肿瘤细胞的能力。但同时也存在免疫原性高、体内半衰期短、成本昂贵等缺点。

发明内容