[发明专利]香兰素在制备尼克酰胺-N-甲基转移酶抑制剂中的应用

说明书

本发明公开一种香兰素在制备尼克酰胺‑N‑甲基转移酶抑制剂中的应用。所述抑制剂由中药单体香兰素与药学可用的辅料制成。本发明通过体内外抑制NNMT表达和酶活性而抑制多种结直肠癌细胞株的增殖，发挥抗肿瘤作用。本发明研究表明香兰素在体外可减弱NNMT高表达导致的结直肠癌细胞株对5‑FU的耐药性，而增强化疗敏感性；通过诱导细胞内ROS产生和线粒体损伤导致NNMT高表达的结直肠癌细胞株细胞凋亡增加；可以增强5‑氟尿嘧啶对肿瘤增殖的抑制作用和凋亡率，增强化疗效果。香兰素可作为NNMT抑制剂用于制备抗结直肠癌的药物或辅助化疗药物，具有较好的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及香兰素在制备尼克酰胺-N-甲基转移酶抑制剂中的应用，是一种以中药单体香兰素作为NNMT抑制剂防治结直肠癌。

背景技术

结直肠癌在全球的发生和死亡率逐年增加，我国结直肠癌发病率和死亡率在所有癌症中高居前五位，并仍在持续上升。化疗是临床治疗恶性肿瘤的重要措施之一，化疗耐药是结直肠癌化疗不良预后的主要原因，因此研发新的有效的抗结直肠癌药物和探索新的治疗方案是目前结直肠癌治疗中迫切需要解决的问题。我国的药用植物资源丰富，中药单体具有安全性、有效性等优点，使得他们成为药物以及先导化合物的重要来源。在现代医学中使用的多数抗癌药物是天然产物或衍生物天然产物,如紫杉醇，泰索帝，长春新碱，长春花碱，喜树碱和伊立替康等。筛选并研究中药活性单体的药用分子机制，寻找其直接作用的分子靶点，是寻找新型化疗药物、降低结直肠癌化疗耐药的重要研究方向，对于指导制定个体化治疗方案，提高化疗有效率，延长结直肠癌患者生存期，改善患者生存质量具有重要意义。

尼克酰胺-N-甲基转移酶(NNMT)是重要的代谢酶，主要功能是以S-腺苷-L-蛋氨酸(S-adenosyl methionine，SAM)为甲基供体，催化尼克酰胺(Nicotinamide，NA)及吡啶类化合物的甲基化形成吡啶盐，主要产物是1-甲基尼克酰胺(1-methylnicotinamide，MNA)和S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosyl homocysteine，SAH)。尼克酰胺通过补救合成途径生成NAD+是NAD+的重要来源之一，而NAD+参与细胞的能量代谢、对应激和损伤的抵抗、细胞的寿命等多种基本功能。另一方面，尼克酰胺作为代谢产物能抑制NAD+消化酶，NAD+消化酶能够分解NAD+为尼克酰胺和ADP-核糖基，对NAD+在体内维持稳态平衡至关重要。尼克酰胺也是DNA单链修复蛋白PARP的抑制剂，NNMT酶促反应消耗NA，NA细胞水平降低可能增强PARP酶活性，进而增强DNA损伤修复。NNMT在癌组织中异常表达，包括在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌和胃癌等多种肿瘤组织过表达。NNMT过表达可影响肿瘤细胞的多种生物学功能，与多种肿瘤的发生和发展有关，极可能是影响化疗疗效的关键蛋白，NNMT也可能是肿瘤分子靶向治疗的一个潜在靶点。

香兰素(Vanillin)又名香草醛，可从香荚兰豆等植物中直接提取，也可通过工业合成，是一种广泛使用的可食用香料。已有研究表明香兰素具有抗细胞突变和抗肿瘤活性，同时可以抑制肿瘤细胞增殖迁移，抑制肿瘤血管生成等。香兰素与其他化疗药物或天然药物分子联合作用，具有协同效果，可以增强放疗、化疗的疗效。但是，香兰素在结直肠癌上的作用靶点和分子机制，以及协同结直肠癌化疗的效果尚没有相关的研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种香兰素在制备尼克酰胺-N-甲基转移酶(NNMT)抑制剂中的应用。所述抑制剂由中药单体香兰素与药学可用的辅料制成。所述抑制剂中香兰素的有效浓度范围是0-4毫摩尔/升。所述抑制是通过抑制NNMT的表达和活性，进而抑制多种结直肠癌细胞株的增殖、克隆形成和诱导结直肠癌细胞凋亡。

所述香兰素常温下为白色或浅黄色针状或结晶状粉末，极性溶液中溶解性差，可溶于DMSO、乙醇等有机溶剂，避光保存。所述香兰素分子量：152.15，CAS号：121-33-5，线性分子式：4-(HO)C₆H₃-3-(OCH₃)CHO，具有以下式(I)结构：