[发明专利]一种抗菌药中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种磷霉素左磷右胺盐的制备方法，制备方法包含以下步骤，室温下，将顺丙烯膦酸溶于醇类溶剂，然后慢慢滴加(+)‑α‑苯乙胺，滴加完毕之后，调整体系pH为5.5～6，继续搅拌1～3min，然后加入银催化剂，并继续缓慢滴加双氧水，完毕之后，继续搅拌10～30min，然后将体系迅速加热到50～55℃，趁热过滤，再将滤液冷却，析晶，洗涤，得到磷霉素左磷右胺盐。本发明以碳酸银为催化剂，以双氧水为氧化剂，在氧化环合过程中无需加热，在常温下反应即可。碳酸银在本发明中有着很高的催化活性，相对于现有技术，除了用量少，反应温和，还能有效缩短反应时间，同时后处理简单，催化剂仅需通过体系趁热过滤即可与体系分离。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗菌药中间体的制备方法，更具体涉及一种重要抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法。

背景技术

磷霉素(phosphomyein，fosfomyein,FOM)化学名为:(1R,2S-(-)-顺-1,2-环氧丙基膦酸，分子式:C₃H₇O₄P，是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药，与大多数抗菌素具有协同作用的一种抗菌素。磷霉素于1967年由美国默沙东和西班牙CEPA公司在西班牙土壤的链丝菌中发现，磷霉素具有稳定的环氧基团和膦酸基团，药效十分稳定，与同类药物多数呈现明显的协同效果，对葡萄球菌、大肠杆菌、脑膜炎双球菌、淋球菌、伤寒杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌以及幽门螺旋杆菌等均敏感，可抑制细菌细胞壁的合成，是一种繁殖期的杀菌剂，对大部分链球菌、绿脓杆菌、奇异变形杆菌以及部分肺炎杆菌和吲哚阴性变形菌均具有抑制作用。磷霉素适用于尿路、呼吸道、消化道、妇科、皮肤软组织以及其他部位感染和败血症。口服给药可治疗肠道感染、尿路感染、沙雷氏菌感染、幽门螺旋杆菌感染以及睑炎、麦粒肿、中耳炎、副鼻窦炎、泪囊炎等等；静脉注射可治疗呼吸道感染、泌尿道感染、败血症以及盆腔炎、附件炎、子宫内感染等妇科疾病，应用范围十分广泛。另外，磷霉素还能提高机体的免疫能力，价格适中，备受医生和患者喜爱。磷霉素类药物有磷霉素钠、磷霉素钙、磷霉素氨三丁醇等。

(1R,2S)-(-)-1,2-环氧丙基膦酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐(简称:磷霉素左磷右胺盐，也可简称左磷右胺盐)是合成磷霉素钠、磷霉素钙、磷霉素单氨丁三醇等磷霉素类药物的重要中间体。

目前，合成磷霉素左磷右胺盐的主要方法有以下几种：

(1)以丙炔醇为原料，经酯化、水解、氢化得到顺丙烯膦酸，然后，顺丙烯膦酸与(±)α-苯乙胺成盐后，在Na₂WO₄环氧化反应得到1,2-环氧丙基膦酸-(±)-α-苯乙胺盐混旋盐，混旋盐经拆分、重结晶得到左磷右胺盐。该方法合成磷霉素左磷右胺盐的合成路线冗长，副反应多、尤其是混旋盐拆分工艺操作繁琐、能耗大，拆分技术较难掌握，产品收率不稳定。

(2)以(R)-(+)-α-苯乙胺和顺丙烯膦酸为原料，以钨酸钠或钼酸钠为环氧化催化剂，将(R)-(+)-α-苯乙胺和顺丙烯膦酸成盐后环氧化合成磷霉素左磷右胺盐，该方法操作简单，产品质量稳定，避免了繁琐的混旋盐拆分步骤，缩短了生产流程，大大提高了生产效率，降低了生产成本，具有良好的工业价值。但是，该工艺使用钨酸钠或钼酸钠作为催化剂，回收难度大、成本高，钨酸钠废水通常被直接排放，污染环境，资源浪费严重。

(3)以(R)-(+)-α-苯乙胺和顺丙烯膦酸为原料，以手性吡啶醇二氧合钼(VI)及二氧合钨(VI)配合物为不对称环氧化催化剂，磷霉素左磷右胺盐的ee值高达78.0％，手性催化剂回收率65％。然而，该手性配合物的合成过程复杂、条件苛刻、收率很低，因此难以实现工业化生产。

(4)以Keggin型膦钨酸和(+)-苯乙胺为原料，通过水热法合成了具有Keggin结构的(+)-苯乙胺膦钨酸盐手性催化剂，并采用该手性催化剂催化顺丙烯膦酸与(±)-α-苯乙胺不对称环氧化反应，磷霉素左磷右胺盐收率为64％，ee值仅为10.8％。