[发明专利]1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的合成方法

说明书

本发明公开一种1‑烷基‑3,5‑芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的制备方法，包括以下步骤：含氰基的化合物1与乙酰氯反应，反应温度为10℃‑40℃，将氰基转换为亚胺基，生成化合物2；化合物2与含甲酰氯基的化合物3于0℃‑60℃发生酰胺化反应，生成化合物4；化合物4与烷基肼化合物5于0℃‑60℃发生氧化关环反应，生成1‑烷基‑3,5‑芳基取代的1,2,4三氮唑化合物6；将化合物6中的酯基于25℃‑80℃经过水解反应生成羧基，即得到两个不同芳香环上分别带有卤素和羧基的1‑烷基‑3,5‑芳基取代的1,2,4三氮唑化合物7。本发明的方法具有原料适用范围较广、条件温和、反应选择性好、不引入金属残留、易操作等优点。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及含有活性基团的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑系列化合物的合成方法。

背景技术

1,2,4三氮唑环及其衍生物被广泛应用于合成聚合物、农药以及药物。作为生物活性分子的重要合成砌块，很多药物都含有该结构，包括用于镇静剂的药物盐酸利马扎封(Rilmazafone hydrochloride)(如式一所示)，以及铁螯合剂药物地拉罗司(Deferasirox)(如式二所示)等。含有活性基团的1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑系列化合物是在两个不同芳香环上带有卤素和羧基的分子，可与不同基团进一步发生反应生成目标化合物，是一类应用广泛的化学中间体，也是一类重要的可用于DNA编码化合物库的双功能合成砌块。

关于含有活性基团的1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑的制备方法报道较少。专利WO2011006903中报道了类似中间体1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑的制备的合成方法，含有氰基的芳香化合物与乙醇反应生成苯亚氨基酸乙酯，其再与氯苯甲酰肼缩合形成3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑，中间体再在碱性试剂存在下和卤代烷在三氮唑环上发生氮烷基化，生成1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑(如式三所示)，该工艺最主要的缺点是进行最后一步烷基化时容易形成大量不同位置的烷基取代物，比如产物中苯环、三氮唑环、咪唑环都可以发生烷基化副反应，导致烷基化副产物复杂，分离纯化困难，合成工艺成本偏高。

BioorganicMedicinal Chemistry Letters 29(2019)449–453也报道了多取代的1,2,4三氮唑的制备方法(如式四所示)，原料氰基取代的芳香化合物和芳香环取代的甲酰肼在醇溶液中无机碱的作用下直接缩合生成3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑，再在三氮唑环上发生氮烷基化，最终生成1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑，第一步关环反应温度高，条件较苛刻，可适用原料范围小。

Synthesis 2016,48,3924–3930报道了用各种铜催化合成1,3,5-芳基取代1,2,4三氮唑的方法(如式五所示)，苯并脒和芳基腈作为原料，在无机铜盐催化下，碘化锌作为助催化剂，130℃反应36小时以上，经过串联加成/氧化环合反应生成最终产物。该反应虽然原料适用范围较广，但反应温度高，还需要用到金属铜锌催化剂，对于药物生产来说会有引入金属残留的隐患和检测负担。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种原料适用范围较广、条件温和、反应选择性好、不引入金属残留、易操作的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：

一种1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)含氰基的化合物1与乙酰氯反应，反应温度为10℃-40℃，将氰基转换为亚胺基，生成化合物2；

2)含亚胺基的化合物2与含甲酰氯基的化合物3于0℃-60℃发生酰胺化反应，生成化合物4；