[发明专利]一种两亲性接枝共聚物及其应用

说明书

本发明公开了一种两亲性接枝共聚物及其应用，属于药物制剂技术领域。该两亲性接枝共聚物包括亲水性聚合物，在所述亲水性聚合物的骨架上修饰有含咪唑基团的两亲性短链。本发明的两亲性接枝共聚物由于带有含咪唑基团的两亲性短链，可以响应pH变化发生可逆的形态变化，在中性或碱性环境中自组装形成胶束结构；在酸性环境中，胶束解体以舒展的链状结构形式存在，当解体后重新进入中性或碱性环境时，会再次自组装形成胶束结构。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种两亲性接枝共聚物及其应用。

背景技术

近年来，聚合物胶束作为新型纳米给药系统以其特有性质，如良好的被动靶向作用、优良的载药能力、稳定的结构等，引起了越来越大的关注，已成为药剂学领域的研究热点，目前已有多个纳米胶束制剂在国内外上市，具有较大的临床应用价值。

目前聚合物胶束主要以两亲性嵌段或接枝共聚物作为载体，亲水性组分主要包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、多糖、透明质酸、亲水性聚氨基酸等，其亲水特性可增加制剂在血液循环中的稳定性；疏水性组分主要包括聚醚、聚酯、疏水性聚氨基酸等，为了维持胶束的稳定结构，胶束单体间还可通过共价或非共价进行相互作用，如化学键、氢键、π-π共轭等。然而胶束的本身特性会影响其药物递送效果，如：亲水性的外壳虽然可增加制剂在血液循环中的稳定性，但是也会限制靶细胞对胶束的内化作用；稳定的胶束结构会导致药物释放较慢，影响治疗效果。此外，复杂的病理条件也会对聚合物胶束在药物递送方面产生较大的阻碍，如：在肿瘤微环境较高间质压的存在下，纳米胶束不易渗透进入肿瘤深部，且容易将进入肿瘤组织的制剂重新泵回至血液循环。

为解决胶束本身存在的问题并克服病理条件的复杂性，近年来研究者开发出一系列智能响应型胶束，可响应不同的外源性和内源性刺激，不仅可以增加治疗效果，还能实现疾病的诊断，其中内源性刺激主要包括pH、酶、活性氧、还原性条件等，外源性刺激主要包括光、热、超声等条件。Fu-Hua Liu等人开发了一种光响应的胶束制剂，在激光照射下，胶束解体转变单体形式，增加了制剂对肿瘤内部的深层渗透，抗肿瘤效果显著增强(Liu Fu-Hua[J].Nano Letters,2018,18)；Quan Zhou等人设计了一种内源性γ-谷氨酰胺转肽酶响应的纳米胶束，在酶作用下，该胶束电荷由负转正，增加了靶细胞对制剂的摄取，并利用胞吞转胞吞机制实现了药物对肿瘤内部的主动渗透(Zhou Q[J].Nature Nanotechnology,2019,14(8):799-809.)；专利CN 110917361 A公开了一种pH响应型的姜黄素丁二酸酐前药纳米胶束，在肿瘤酸性环境下，姜黄素从胶束前药中解离，实现药物的快速释放。

然而这些设计均缺乏可逆性，在内部或外部刺激下结构或组成发生变化的胶束重新渗透回血液循环后无法再次组装形成胶束结构，影响药物在体内的安全性、靶向性以及在血液循环中稳定性。因此开发出一种对内源性或外源性刺激具有可逆响应特点的胶束递送系统成为本领域的难点和热点。

发明内容

为解决现有智能响应型胶束缺乏可逆性的问题，本发明的目的是提供一种两亲性接枝共聚物，该两亲性接枝共聚物在中性或碱性环境中可自组装形成胶束结构，随着环境pH发生变化，胶束在酸性环境中发生解体以舒展的链状结构存在，当解体后的胶束单体重新进入中性或碱性环境时，可再次自组装形成胶束结构。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种两亲性接枝共聚物，包括亲水性聚合物，在所述亲水性聚合物的骨架上修饰有含咪唑基团的两亲性短链；

所述含咪唑基团的两亲性短链通过化学键与亲水性聚合物的骨架侧链上的氨基、羧基或羟基相连。

进一步地，所述亲水性聚合物为中性聚合物、阳离子聚合物或阴离子聚合物。