[发明专利]含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物及合成方法与用途

说明书

本发明涉及一类新的含1,3,4‑噻二唑的大黄素酰胺类衍生物。本发明还涉及该类衍生物的合成方法，该方法具体包括以下步骤：先将大黄素制成4,5,7‑三甲氧基‑9,10‑二羰基‑9,10‑二氢蒽‑2‑羧酸，然后与取代的1,3,4‑噻二唑‑2‑胺反应制成4,5,7‑三甲氧基‑N‑(5‑取代‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)‑9,10‑二羰基‑9,10‑二氢蒽‑2‑甲酰胺类化合物。本发明原料易得，反应条件温和，合成方法操作简单安全、环境污染小、后处理较方便。合成出的此类化合物对哈氏弧菌有抑制作用。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物及其制备方法和用于抑制哈氏弧菌的用途。

背景技术

哈氏弧菌(Vibrio harveyi)又称哈维氏弧菌，是一种革兰氏阴性短杆菌，高密度生长时具有发光特性，广泛分布于水生环境、海洋动物的体表以及海洋沉积物中，是海水养殖过程中常见的条件致病菌。哈氏弧菌是对虾养殖的首要病原菌，能够导致“发光弧菌病”，曾造成印度、菲律宾、澳大利亚以及我国的对虾育苗场大面积死亡，严重时死亡率高达90％以上。该菌还可引起养殖鱼类感染死亡，例如鲈鱼、大黄鱼以及石斑鱼等，给海水养殖业造成了巨大的经济损失。因此，海水养殖生产对新型抗菌药的需求日益加剧，寻找新的先导化合物或化合物骨架对其进行修饰、简化并开发出新型水产抗菌药已成为当前水产病害防控研究的热点。

大黄是我国传统中药材之一，具有清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄等作用，在水产养殖中也多有应用，众多研究表明大黄等中草药对哈氏弧菌、鳗弧菌等水产致病菌具有较好的抑菌和杀菌作用。大黄素是大黄的主要有效成分，生物活性丰富，包括抗炎，抗病毒，抗肿瘤，降糖降脂等，且对革兰氏阴性菌和阳性菌均具有广泛的抑制作用，具有很好的医用价值。

1,3,4-噻二唑是一类含氮原子和硫原子的五元杂环化合物，生物活性丰富，被广泛应用于医药、农药和材料化学领域，尤其在抗菌方面，目前已经成功研发出多种杀菌剂，例如抗黄单孢杆菌的敌枯唑以及具有广谱抗菌性的噻菌铜等。

酰胺结构同样存在于很多抗菌药物中，自1996年成功开发出第一个酰胺类杀菌剂萎锈灵以来，相继有30多种酰胺类杀菌剂走入市场，如双炔酰胺、氟吡菌胺和噻唑菌胺等。所以研发含1,3,4-噻二唑酰胺结构的新的化合物具有重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题昌针对现有技术的不足，提供一种新的含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物。

本发明所要解决的另一个技术问题在于提供了一种快速、高效合成含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的方法。

本发明另一个目的在于提供上述含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物在抑制哈氏弧菌方面的应用。

为了解决以上技术问题，本发明提供了一种含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物，其结构式如下式所示：

R选自：C₆H₅-，4-CH₃-C₆H₄-，4-Cl-C₆H₄-，4-OCH₃-C₆H₄-，4-Br-C₆H₄-，H-，CH₃-，CH₃CH₂CH₂-，CH₃(CH₂)₇-，或者CH₃(CH₂)₁₄-。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种如以上技术方案所述的含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法，其步骤如下：