[发明专利]ATR抑制剂及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及式(I)所示的一种新型化合物，其具有ATR调节活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

技术领域

本发明涉及一种新型化合物，其具有ATR调节活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

背景技术

肿瘤细胞中高效的DNA损伤监测和修复系统是产生癌症化疗耐药性的重要原因之一。DNA损伤应答机制(DNA damage response，DDR)具有复杂的信号调控通路，可以与细胞周期检查点相互作用的同时激活合适的DNA修复机制。DDR检查点激酶能够在复制或有丝分裂之前为细胞提供DNA损伤修复时间以维持基因组完整性；如果DNA损伤不能修复，则可能引发细胞凋亡反应。

共济失调毛细血管扩张突变基因RAD3相关蛋白(ataxia-telangiectasia–mutated and rad3-related protein kinase，ATR)是一种DDR通路的主要调控因子，能够被单链DNA激活。单链DNA通常由DNA双链断裂(DSB)产生，或者产生于化疗或癌基因激活导致的复制压力。ATR具有2644个氨基酸残基，N端为ATR相互作用蛋白结合结构域，具有激活ATR的功能；C端为下游蛋白磷酸化激酶结构域，可磷酸化靶蛋白如FANCI、WRN、CHK1等。

本发明将提供一种新型结构的ATR抑制剂，能够调节ATR蛋白活性，具有良好的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：

其中，

X选自O、S或NR²；

R¹选自其中未被取代或被C_1-3烷基取代；

R³选自

R²、R⁴、R⁵或R⁶独立地选自氢、卤素、羟基、CN、氨基或C_1-6烷基；

且当R₁为时，R₃不为

一些实施方式中，式(I)中的R¹取代基选自

一些实施方式中，式(I)中的X为-NR²，R²选自氢或C_1-3烷基。

一些实施方式中，式(I)中的R⁴选自氢或C_1-3烷基。

一些实施方式中，式(I)中的R⁵或R⁶独立地选自氢或C_1-3烷基。

一些实施方式中，式(I)中的R⁶为甲基、或

本发明进一步提供了一种化合物，其互变异构体或药用盐，其中，所述化合物选自：

1)7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉)-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶或7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉)-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；

2)7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-甲基吗啉)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶或7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((R)-3-甲基吗啉)-3-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；