[发明专利]一种高效的依维莫司制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高效的依维莫司制备方法。本发明以西罗莫司为起始物料，在催化剂的作用下西罗莫司中的42‑羟基取代成易于离去的碘，碘代西罗莫司在碱性条件下与单保护的乙二醇反应，酸性条件下脱保护得到依维莫司。本发明提供的新合成方法简单，通过将单保护的乙二醇直接与卤代西罗莫司反应，既可以避免常规方法中，由于单保护磺酸基乙二醇的不稳定导致合成转化率低，又可以避免高温反应产生较多降解杂质整个合成方法条件温和，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高效的依维莫司制备方法。

背景技术

依维莫司(Everolimus)是诺华(Novartis)公司研发的新一代的大环内酯类免疫抑制剂及抗肿瘤药物，化学名为42-O-(2-羟乙基)雷帕霉素，是雷帕霉素的羟乙基醚衍生物。2010年4月经美国FDA批准以商品名Zortress上市，临床上主要适用于舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)治疗失败后晚期肾癌细胞癌患者的治疗；与环孢素有协同免疫抑制作用，可用于预防心脏或肾脏移植的排异反应；也是目前药物洗脱支架最常用的药物之一。相较于雷帕霉素，依维莫司的羟乙基结构增加了水溶性，提高了口服生物利用度，药理学性质明显改善，减少了不良反应，具有更高的治疗指数和人体耐受性，其结构式如下：

现有的合成依维莫司的合成思路主要有：

1、美国专利US5665772最早报道了依维莫司及其合成工艺，主要是用雷帕霉素直接与带保护基的乙二醇活性酯进行缩合后酸解，该方法虽然合成路线短，但原料转化率低，并且反应的选择性差，收率低，总收率在5％～30％，合成路线如下：

2、中国专利申请CN105254646、CN103848849、CN1402731及国际申请WO0123395等文献报道，先将雷帕霉素的31-位羟基保护上，后42-位羟基与叔丁基二甲基硅氧基乙基三氟甲磺酸酯缩合，最后脱除硅醚保护制得依维莫司，合成路线如下：

此方法尽管有效避免了反应选择性差的问题，但反应有大量大环内脂脱水开环的降解杂质产生及异构化，所得产物纯度较低，总收率仅有45％～48％。

3、雷帕霉素的42-位羟基与三氟甲磺酸酐反应得到三氟甲磺酸酯，再与叔丁基二甲基硅基单保护的乙二醇取代反应，合成路线如下：

重复此方法发现，雷帕霉素与三氟甲磺酸酐缩合时，对于31、42-位羟基选择性差，仅少量产物生成，所以该思路收率低、成本高。

因此，为依维莫司探究一条操作简单、反应稳定、低成本、高质量的合成工艺是目前需要解决的问题。

发明内容

为了解决依维莫司收率低需要进一步纯化的问题，本发明提供了一种新的依维莫司制备方法，该反应条件更温和，生成的碘代中间体稳定性，能够有效提高中间体的转化，副产物少，合成总收率提高。

本发明具体通过如下技术方案实现：

将西罗莫司中的42-羟基取代成易于离去的卤素的中间体化合物III；化合物III在碱性条件下与单保护的乙二醇反应，酸性条件下脱保护得到依维莫司，合成路线如下：

优选地，以下部分将详细描述上述步骤：

化合物III的制备

将硼烷-N,N-二乙基苯胺滴入碘的有机溶剂A中，室温搅拌，加入碱的有机溶液B搅拌，降温滴加西罗莫司的有机溶液B，室温反应完毕得到中间体III。