[发明专利]沃诺拉赞的制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体提供了一种反应高效、路线简短的沃诺拉赞及富马酸沃诺拉赞的制备方法。该方法使用新颖的中间体化合物(5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基)‑吡啶‑3‑磺酸甲酯通过胺化获得沃诺拉赞；后经成盐反应即可获得富马酸沃诺拉赞，可以避免危险性高的氧化还原操作，避免毒性杂质的引入，既提高了收率，又提高了产品质量，从而克服了现有工艺操作过程复杂的问题，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种沃诺拉赞及富马酸沃诺拉赞的制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞是由日本武田制药开发的一种新型胃酸分泌抑制剂，于2014年2月向日本提交上市申请。在国内，于2014年5月批准临床。该药物属于一种新型的PPI-钾离子竞争性酸阻滞剂，通过竞争性抑制氢离子/钾离子-ATP酶中的钾离子而起作用，是一种可逆的钾离子拮抗剂。与传统的PPI相比，此类药物抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上可明显减少夜间酸突破的产生。可用于治疗非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎等。富马酸沃诺拉赞结构如下所示：

当前关于富马酸沃诺拉赞的制备方法，文献中多有报道。比如专利CN101300229A报道的合成路线如下：

此路线工艺步骤较长，处理较为繁琐，同时起始物料1H-吡咯-3-羧酸甲酯不易购买，反应过程中酯基还原为羟基，羟基又氧化为醛基等操作，反应条件较为苛刻，使反应不易控制，且后处理难度大，因此不适合大规模生产。

专利CN105085484A报道合成路线如下：

同样，该合成路线较长，需经叔丁氧羰基保护胺基后再脱保护，操作步骤繁琐，原子经济性较差，不适合工业化生产。

专利CN104860923A报道的合成路线如下：

该路线步骤相对简单，但将腈基还原成胺基的过程，需要采用钯，铂，铑等重金属催化氢化，催化剂较昂贵且操作有一定危险性；后续的胺基甲基化利用甲醛类化合物来实现的，甲醛类毒性太大，有引入基因毒性物质的危险，同样不适合进行工业化生产。

因此，开发一种新的富马酸沃诺拉赞的制备方法是非常有必要的。

发明内容

针对现有文献公开的制备富马酸沃诺拉赞的方法中，合成路线普遍较长，且反应过程多需要氧化还原来实现，操作危险性较大，不利于工业化的实现等问题。本发明提供了一种反应高效、路线简短的富马酸沃诺拉赞的制备方法。该方法使用新颖的中间体化合物，可以避免危险性高的氧化还原操作，避免毒性杂质的引入，既提高了收率，又提高了产品质量，从而克服了现有工艺操作过程复杂的问题，适合工业化生产。

本发明提供一种制备沃诺拉赞的方法，具体步骤为：

优选地，制备沃诺拉赞的方法具体步骤包括：

(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-吡啶-3-磺酸甲酯加入有机溶剂A中，搅拌降温，缓慢加入甲胺试剂，然后升温，保温搅拌反应；反应结束加纯化水，萃取剂萃取，洗涤有机相，浓缩得沃诺拉赞。

进一步优选地，所述方法获得的沃诺拉赞进一步通过成盐反应即可获得富马酸沃诺拉赞，具体步骤包括：将沃诺拉赞加入有机溶剂B，加热搅拌溶解，加入富马酸，降温继续搅拌反应，反应完毕，过滤，洗涤，收集固体，干燥得富马酸沃诺拉赞。

优选地，所述的有机溶剂A为甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈；优选为甲醇。