[发明专利]一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法

说明书

本发明公开一种以5‑羟色胺盐酸盐为原料制备N‑甲基‑5‑羟色胺的方法，首先采用甲乙酐和5‑羟色胺盐酸盐进行甲酰化反应生成伯胺的单甲酰化产物；然后再经氢化铝锂还原制得N‑甲基‑5‑羟色胺。本发明使用5‑羟色胺盐酸盐为原料，经伯胺甲酰化和还原氢化，抑制了N,N‑二甲基5‑羟色胺这种双甲基化产物的生成，相较于生物提取的方法得到的含N‑甲基‑5‑羟色胺的混合物在产品纯度上更具有优势，可提供单一纯度较高的N‑甲基‑5‑羟色胺用于医学研究，排除提取物中其它成分对研究结果的影响，改变了生物提取方法中N‑甲基‑5‑羟色胺有效成分含量低，组分复杂的现状。

技术领域

本发明涉及N-甲基-5-羟色胺的制备，具体涉及一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法。

背景技术

中药蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍(或黑眶蟾蜍)耳后腺和皮肤腺的干燥分泌物。蟾酥注射液目前已用于临床，蟾酥注射液是采用先进的科学工艺从蟾蜍科动物皮肤腺、耳后腺分泌物中提炼，是采用具有生理活性的水溶性吲哚碱衍生物精制而成，蟾酥注射液清热解毒，用于急性、慢性化脓性感染；亦可作为抗肿瘤辅助用药。为了分析蟾酥注射液的化学成分，已有学者对蟾酥水溶性部分进行了化学成分研究。将蟾酥水溶性部分经树脂柱、制备薄层色谱和高效液相色谱分离，再通过理化性质分析和光谱质谱数据解析，确定其内含有蟾毒色胺、蟾毒色胺内盐、5-羟色胺、和N-甲基-5-羟色胺，此类化合物具有很强的生物活性。

在动物体中发现的N-甲基-5-羟色胺具有高生物活性，但现有技术中未见有高纯度的N-甲基-5-羟色胺被提取制备，以5-羟色胺盐酸盐为底物反应合成N-甲基-5-羟色胺的方法少有报道，因5-羟色胺盐酸盐反应基团为伯胺-NH₂，按照经典Eschweiler-clark甲基化反应，伯胺用甲醛和甲酸进行还原甲基化，其中甲酸作为还原剂是氢供体。此法所用试剂廉价易得实验操作简单，但此反应生成仲胺后，会继续与HCOOH/HCHO作用，继而生成叔胺化合物，使得反应不易控制在单甲基取代阶段。专利CN 102219725 B中提到的以5-羟色胺盐酸盐为原料，采用甲醛水溶液和氰基硼氢化钠进行甲基化的方法，得到的N,N-二甲基-5-羟色胺也是伯胺双甲基化产物。

综上所述，以化学反应合成难以得到成分单一的伯胺单甲基化产物，会同时生成N,N-二甲基-5-羟色胺这种双甲基化的产物，在后处理分离过程中难以得到高纯度的N-甲基-5-羟色胺。因此，提供一种可以制备高纯度N-甲基-5-羟色胺化合物的方法，便于医学研究人员更好的进行药物药理实验，并为其得以产业化生产显得尤为必要。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，使用5-羟色胺盐酸盐为原料，经伯胺甲酰化和还原氢化，以得到高纯度的N-甲基-5-羟色胺化合物，改变生物提取方法中N-甲基-5-羟色胺有效成分含量低，组分复杂的现状。

本发明提供一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，首先采用甲乙酐和5-羟色胺盐酸盐进行甲酰化反应生成伯胺的单甲酰化产物；然后再经氢化铝锂还原制得N-甲基-5-羟色胺。

进一步地，包括以下步骤：

(1)将5-羟色胺盐酸盐溶于第一有机溶剂中，加入吡啶，搅拌反应得反应液a；

(2)将步骤(1)制得的反应液a降至10℃，滴加甲乙酐溶液，滴加完毕后保持溶液温度10-15℃反应得反应液b；

(3)搅拌条件下向步骤(2)所得反应液b中加入水，然后用二氯甲烷萃取，旋转蒸发所得二氯甲烷相得到含化合物(A)的棕黄色粘稠状物，即为伯胺的单甲酰化产物；反应过程如下：

(4)将步骤(3)所得含化合物(A)的棕黄色粘稠状物置于第二有机溶剂中，搅拌反应得反应液c；