[发明专利]一种卡马西平亚稳晶型Ⅱ及其制备方法

说明书

本发明公开了一种模板剂诱导卡马西平亚稳晶型Ⅱ的制备方法，在搅拌作用下，将卡马西平稳定晶型Ⅲ溶于醇类溶剂中，溶解完全后，向其中加入模板剂，持续搅拌下冷却结晶，经过滤，干燥，得到卡马西平亚稳晶型Ⅱ的晶体产品；本发明还提供一种卡马西平亚稳晶型Ⅱ，该晶体产品的粒径为200～400μm，水溶性为80～110mg/L。本发明本方法工艺简单，使用表面修饰的模板剂，来稳定诱导亚稳晶型Ⅱ的结晶，避免其向稳定晶型Ⅲ转化，操作成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学工程结晶技术领域。更具体地说，本发明涉及一种卡马西平亚稳晶型Ⅱ及其制备方法。

背景技术

卡马西平(C₁₅H₁₂N₂O，236.27g/mol，CAS NO:298-46-4)，是一种治疗癫痫病和神经性疼痛的药物，可与其它药物如苯妥英并用于治疗精神分裂症，或用于躁郁症的二线用药。卡马西平最早于1953年由瑞士化学家瓦特辛德勒所发现，并于1962年首次上市。随着医药工业的发展，大量研究人员已经意识到药物的固体形态很大程度上决定了该药物的治疗效果，所以开展了大量关于卡马西平固体形态的研发工作，目前已经研发出卡马西平多种固体形态，包括5种无水多晶型结构(晶型Ι、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ)、1种二水合物结构以及多种溶剂化合物结构。其中，在5种无水多晶型结构中，晶型Ⅲ具有热力学最稳定结构，其它晶型均属于亚稳晶型，在常温下不稳定，容易向晶型Ⅲ转化。然而，卡马西平亚稳晶型Ⅱ却有着最高的水溶性，25℃下水溶性高达90mg/L，而稳定晶型Ⅲ的水溶性只有18mg/L，这意味着卡马西平亚稳晶型Ⅱ作为最终的治疗药物时，被人体吸收性能好，从而带来最好的治疗效果。所以，需要开发一种卡马西平亚稳晶型Ⅱ晶体产品的稳定可控制备方法，避免其在常温下向稳定晶型Ⅲ转化。然而现有的关于卡马西平的制备方法均是关于其稳定晶型Ⅲ的，几乎没有亚稳晶型Ⅱ的稳定可控制备方法报导。

中国专利CN1616433A公开了一种卡马西平药物及其制备方法，该技术方案采用缩合、还原、环合、酰氯化、溴代、氨化与精制等多步反应，工艺复杂，有机溶剂使用过多，且最终产品纯度低，杂质很难去除，没有形成卡马西平亚稳晶型Ⅱ。中国专利CN106117141A公开了一种合成卡马西平的方法，该技术方案采用亚氨基二苄催化脱氢方式，然后加入亚氨基试剂，反应制备得到亚氨基甲酰氯，继续反应得到卡马西平，工艺同样复杂，收率低，制备过程中需要加入大量有毒溶剂，能源消耗大，三废处理成本高，且制备得到的卡马西平晶型是稳定晶型Ⅲ，不是亚稳晶型Ⅱ。中国专利CN108863933A公开了一种卡马西平的合成方法，以亚氨基二苄和氯苯为原料，通入三光气得到酰氯化物，经溴素溴化后得溴化物，再经氨水氨化制备得到卡马西平粗品，该技术方案操作成本高，收率较低，不适合工业生产，最后的卡马西平粗品同样为稳定晶型Ⅲ，并没有亚稳晶型Ⅱ的形成。

综上所述，现有的关于卡马西平的制备方法均是关于稳定晶型Ⅲ的，并无亚稳晶型Ⅱ的稳定可控制备方法报导。

发明内容

本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种卡马西平亚稳晶型Ⅱ的稳定可控制备方法，还提供一种卡马西平亚稳晶型Ⅱ，解决现有卡马西平稳定晶型Ⅲ溶解性能差的缺点。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种模板剂诱导卡马西平亚稳晶型Ⅱ的制备方法，在搅拌作用下，将卡马西平稳定晶型Ⅲ溶于醇类溶剂中，溶解完全后，向其中加入模板剂，持续搅拌下冷却结晶，经过滤，干燥，得到卡马西平亚稳晶型Ⅱ的晶体产品。

优选的是，所述卡马西平稳定晶型Ⅲ和所述醇类溶剂的质量比为1～3：10；

所述醇类溶剂的温度为40～60℃；

所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或者正丁醇中的一种。

优选的是，所述模板剂和所述卡马西平稳定晶型Ⅲ的质量比为1～5：100。