[发明专利]环酮并吡啶酮联杂芳环化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及环酮并吡啶酮联杂芳环化合物及其制备方法和用途。其结构如下列通式(I)所示。这些化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐及药物组合物，可用于治疗或/和预防由XIa因子(Factor XIa，简称FXIa)介导的相关疾病。

技术领域

本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及新的化合物或其立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物，它们是具有全新结构的凝血因子XIa(Factor XIa，简称FXIa)抑制剂。

背景技术

血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。血栓形成的原因有三：即血管受损、血液改变和血流淤滞；是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异，以及血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床上可能表现为心肌梗死、中风、深度静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)、肺栓塞、心房颤动和脑梗死等，尤其是以栓塞和梗塞为主要诱因的心梗、脑梗和肺梗，居各种死亡原因之首，全球每年夺走近1200万人生命，接近世界总死亡人数的四分之一。

人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsicpathway)和共同途径(common pathway)组成，是通过系列凝血因子相继被激活而后加强放大，最终形成纤维蛋白的一种凝血级联反应。内源性途径(又称接触激活途径)和外源性途径(又称组织因子途径)启动生成凝血因子Xa(Factor Xa，简称FXa)，再经共同途径生成凝血酶IIa(Factor IIa，简称FIIa)，最终形成纤维蛋白。促凝血(止血)与抗凝血(抗栓)在人体血液系统中互相对立并保持相对平衡。当体内抗凝纤溶系统功能降低，血液中凝血与抗凝血功能失去平衡时则出现凝血，从而引起血栓或栓塞。

随着血栓形成机制的阐明，已经研究和开发出的抗血栓药物主要有抗凝药(如华法林和肝素等)、抗血小板聚集药(如阿司匹林和氯吡格雷等)和溶栓药(如尿激酶和瑞替普酶等)三大类。国内抗凝血药物市场增长迅速，其中传统品种如肝素类药物依然占据主要份额，但市场规模逐渐趋于稳定。而新型治疗药物直接凝血酶(FIIa)抑制剂(如达比加群酯等)和活化的凝血因子Xa(FXa)抑制剂(如利伐沙班和阿哌沙班等)，表现出强大的市场活力，是肝素类药物的有力竞争者。活化凝血因子(FXa)抑制剂的使用在迅速增长，因为它们的功效和安全性在预防和治疗血栓栓塞性病症如中风、肺栓塞和静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)等方面有良好表现。但随之而来的是与出血相关的入院率和死亡率增加，这是抗凝治疗的主要并发症。2016年，仅在美国就有约117,000例住院患者因为FXa抑制剂相关出血而死亡，相当于每月有近2000例出血相关的死亡。因此，开发具有出血倾向小的抗凝药物具有重要意义。

凝血因子XI(FXI)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXI靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。近年来，有关人类凝血因子XI(FXI)缺陷或FXI水平升高与血栓性疾病发生相关的临床资料，以及动物FXI缺陷或敲除或被抑制的抗栓实验研究表明，相比直接的FXa抑制剂，抑制FXI可能会出血风险更小，是抗栓防治的新靶点。