[发明专利]一种脂肪醇乙酰壳二糖和脂肪醇N-乙酰葡糖胺的制备方法

权利要求书

1.一种脂肪醇乙酰壳二糖和脂肪醇N-乙酰葡糖胺的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

脱保护1：将全乙酰化的壳二糖或N-乙酰葡糖胺1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入二甲胺溶液，反应生成中间体2；

磷酸化1：将中间体2溶于无水四氢呋喃中与二异丙基氨基锂反应，接着与焦磷酸四苄基酯反应得到中间体3；

脱保护2：将中间体3溶于无水甲醇与无水二氯甲烷的混合溶液中，在钯碳与氢气的作用下，得到中间体4；

脱保护3：在聚戊烯醇乙酸酯5中加入氢氧化钾乙醇溶液加热反应，得到中间体6；

不对称加氢：将中间体6或8与氢氧化钾溶于无水异丙醇溶液中，在钌盐催化下，加热反应生成中间体7或9；

磷酸化2：将中间体10，磷酸二氢四叔丁基氨和三氯乙腈溶于无水二氯甲烷反应，接着溶于四氢呋喃与氨水反应，最后加入甲醇甲苯混合溶液中，得到中间体11；

耦合：将中间体4与N,N-羰基二咪唑溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中反应，接着加入中间体11的二氯甲烷溶液，得到中间体12；

脱保护4：将中间体12溶于甲醇溶液，加入碱性试剂反应得到脂肪醇乙酰壳二糖或脂肪醇N-乙酰葡糖胺13。

2.根据权利要求1所述的脂肪醇乙酰壳二糖和脂肪醇N-乙酰葡糖胺的制备方法，其特征在于：所述脱保护1中二甲胺溶液为2M的二甲胺四氢呋喃溶液，反应温度0～50℃，反应时间1～24h。

3.根据权利要求1所述的脂肪醇乙酰壳二糖和脂肪醇N-乙酰葡糖胺的制备方法，其特征在于：所述磷酸化1中反应温度为-60～-80℃，反应时间1～12h，所述中间体2、二异丙基氨基锂与焦磷酸四苄基酯的摩尔比为1:1～2:1～2。

4.根据权利要求1所述的脂肪醇乙酰壳二糖或脂肪醇N-乙酰葡糖胺的合成方法，其特征在于：所述脱保护2中反应温度为0～50℃，反应时间1～12h，所述中间体3与钯碳的摩尔比为1：0.1～5。

5.根据权利要求1所述的脂肪醇乙酰壳二糖或脂肪醇N-乙酰葡糖胺的合成方法，其特征在于：所述脱保护3中中间体5从银杏叶中以石油醚萃取获得，反应温度为50～100℃，反应时间1～12h，氢氧化钾乙醇溶液浓度为5～20％。

6.根据权利要求1所述的脂肪醇乙酰壳二糖或脂肪醇N-乙酰葡糖胺的合成方法，其特征在于：所述不对称加氢中反应温度为20～100℃，反应时间1～12h，钌盐选自(S)-Ru(OAc)₂(BINAP)或[{(S)-tol-binap}RuCl₂(p-cymene)]，中间体6或者8、氢氧化钾和钌盐的摩尔比为1：1～3：0.01～0.05。

7.根据权利要求1所述的脂肪醇乙酰壳二糖或脂肪醇N-乙酰葡糖胺的合成方法，其特征在于：所述磷酸化2中反应温度为0～60℃，反应时间1～12h，反应中间体10、磷酸二氢四叔丁基氨和三氯乙腈的摩尔比是1：1～3：1～10。

8.根据权利要求1所述的脂肪醇乙酰壳二糖或脂肪醇N-乙酰葡糖胺的合成方法，其特征在于：所述耦合中反应温度为0～60℃，反应时间12～48h，反应中间体4、N,N'-羰基二咪唑和反应中间体11的摩尔比为1：3～10：1～1.5。

9.根据权利要求1所述的脂肪醇乙酰壳二糖或脂肪醇N-乙酰葡糖胺的合成方法，其特征在于：所述脱保护4中反应温度为0～60℃，反应时间1～12h，碱性试剂选自氨水和甲醇钠。

10.根据权利要求1～9中所述的脂肪醇乙酰壳二糖或脂肪醇N-乙酰葡糖胺的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

脱保护1：将全乙酰化的壳二糖或N-乙酰葡糖胺1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入二甲胺溶液，反应生成中间体2，所述脱保护1中二甲胺溶液为2M的二甲胺四氢呋喃溶液，反应温度0℃，反应时间19h；

磷酸化1：将中间体2溶于无水四氢呋喃中与二异丙基氨基锂反应，接着与焦磷酸四苄基酯反应得到中间体3；磷酸化1中反应温度为-72℃，反应时间4h，所述中间体2、二异丙基氨基锂与焦磷酸四苄基酯的摩尔比为8:11:11；

脱保护2：将中间体3溶于无水甲醇与无水二氯甲烷的混合溶液中，在钯碳与氢气的作用下，得到中间体4；脱保护2中反应温度为25℃，反应时间3h，所述中间体3与钯碳的摩尔比为2:1；

脱保护3：在聚戊烯醇乙酸酯5中加入氢氧化钾乙醇溶液加热反应，得到中间体6；脱保护3中中间体5从银杏叶中以石油醚萃取获得，反应温度为80℃，反应时间1h，氢氧化钾乙醇溶液浓度为10％；

不对称加氢：将中间体6或8与氢氧化钾溶于无水异丙醇溶液中，在钌盐催化下，加热反应生成中间体7或9；不对称加氢中反应温度为83℃，反应时间4h，钌盐选自(S)-Ru(OAc)₂(BINAP)或[{(S)-tol-binap}RuCl₂(p-cymene)]，中间体6或者8、氢氧化钾和钌盐的摩尔比为1:2:0.03；

磷酸化2：将中间体10，磷酸二氢四叔丁基氨和三氯乙腈溶于无水二氯甲烷反应，接着溶于四氢呋喃与氨水反应，最后加入甲醇甲苯混合溶液中，得到中间体11；磷酸化2中反应温度为25℃，反应时间85min，反应中间体10、磷酸二氢四叔丁基氨和三氯乙腈的摩尔比是1：2：6.2；

耦合：将中间体4与N,N-羰基二咪唑溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中反应，接着加入中间体11的二氯甲烷溶液，得到中间体12；耦合中反应温度为25℃，反应时间12～48h，反应中间体4、N,N'-羰基二咪唑和反应中间体11的摩尔比为28:150:31.55；

脱保护4：将中间体12溶于甲醇溶液，加入碱性试剂反应得到脂肪醇乙酰壳二糖或脂肪醇N-乙酰葡糖胺13，脱保护4中反应温度为25℃，反应时间12h，碱性试剂选自氨水。