[发明专利]一种无定型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种无定型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的制备方法，该方法为特定pH和温度下，将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水溶液与低级醇类溶剂按特定流量比瞬时混合，得到的固体即为无定型的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。本发明所述的制备方法工艺简单、产率高、生产周期短、易于实现规模化生产。

技术领域：

本发明属于晶型药物技术领域，具体涉及一种无定型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的制备方法。

背景技术：

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(简称：辅酶I，英文名：nicotinamide adeninedinucleotide，NAD⁺)是生物体内不可缺少的小分子化合物，参与氧化还原反应，能量传递，物质代谢和信号传导等过程。

NAD⁺/NADH是电子载体，在各种酶促氧化还原反应中起着重要作用。目前氧化还原酶中80％以NAD⁺/NADH为辅酶，依赖于NAD⁺的脱氢酶至少催化6种不同类型的反应，包括氢转移反应、脱氨基反应、氧化脱羧反应、醛氧化反应、碳-碳键氧化反应、碳-氮键氧化反应。另外，NAD⁺在医药化工领域各种酶促的氧化还原反应中起着重要的作用，如在酶催化制备手性化合物如手性醇、手性胺、羟基酸、氨基酸等具有极大的优势。除了氧化还原功能外，在细胞的生长、分化、调节和疾病等非氧化还原生命过程中，NAD⁺同样起到非常重要的作用，如参与衰老相关的组蛋白脱乙酰化反应、DNA修复过程中发挥重要作用的聚腺苷二磷酸核糖反应、调控钙离子通道的腺苷二磷酸核糖环化反应等。由于NAD⁺的多重作用，因此越来越受到人们的重视。

多晶状态是研究产品存在状态的重要内容，对于多数产品而言，一般都存在多晶现象。多晶型现象会直接影响产品的稳定性、溶解度、生物利用度、安全性、有效性和制剂加工性能等。其中，无定型具有较好的体外溶出和体内吸收性质，并可能达到更好的临床疗效，因此，相关研究愈来愈受到重视。

目前通用的NAD⁺制备方法是用冻干法得到无定形粉末，该无定形粉末存在稳定性差、易潮解、储存和运输条件要求高(需要冷藏运输和储存)、生产成本高等问题。

专利CN105131065B及专利CN105481923B中均公开了一种NAD⁺的分离纯化方法，其中都是主要采用树脂柱进行分离和纯化。这在利用树脂柱进行分离和纯化的方法操作繁琐、耗时长且溶剂使用量大，不利于大工业化生产。

专利CN111065644A中公开了一种制备高纯度NAD⁺的方法，经过多阶段调节pH和温度得到新晶型，纯度99％以上，收率85％以上。操作方法繁琐，需要多次降温和调节pH。

发明内容：

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种操作简单易于产业化的无定型的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的制备方法。

本发明采用的技术方案如下：

本发明提供一种制备无定型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的制备方法，具体包括如下步骤：控制pH为3.0～6.0，温度为5～25℃时，将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水溶液与低级醇类溶剂按特定流量比瞬时混合，得到的固体为无定型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。

进一步，用氢氧化钠溶液调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水溶液至pH为3.0～6.0。

进一步，所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水溶液的浓度为10％～30％，优选15％。

进一步，所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水溶液与低级醇类溶剂的流量比为5:95～20:80，优选1:9。

更进一步，所述低级醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇。

进一步，将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水溶液与低级醇类溶剂混合搅拌的反应温度为5～25℃。