[发明专利]一种头孢沙定母核的制备方法

说明书

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种头孢沙定母核的制备方法。该制备方法以7‑苯乙酰氨基‑3‑羟基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸对硝基苄基酯为起始原料，以原甲酸三甲酯作为甲基化试剂进行烯醇甲基化反应，在含有二氯代磷酸三苯酯、盐酸异丁醇和缚酸剂的溶剂中进行苯乙酰胺基脱除反应，将所得产物进行羧酸保护基脱除反应，制得所述头孢沙定母核。该制备方法在脱7位保护基的反应过程中无废水产生，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种头孢沙定母核的制备方法。

背景技术

头孢沙定是一种常见的头孢菌素类抗生素，对葡萄球菌、大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌等有杀菌作用，抗菌作用较头孢氨苄强，应用范围与头孢氨苄近似，临床上用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官(包括前列腺)等部位的感染，也常用于中耳炎。

头孢沙定母核7-AMOCA(7-氨基-3-甲氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸)是合成头孢沙定的关键中间体，其合成难度较大，对实际生产工艺及技术水平要求较高。现有技术多以3-OH头孢烯化合物为原料，通过三苯基磷、四溴化碳等脱除7位保护，通过三氟甲磺酸钪脱除4位保护基，或通过二溴三苯基膦和间甲酚同时脱除7位和4位保护基。但以上现有技术中，用三苯基磷、四溴化碳等脱除7位保护时，后处理过程的废水中总磷含量较高，固废也很多，不利于工业生产；三氟甲磺酸钪成本较高，不适合大规模工业生产；用二溴三苯基膦和间甲酚脱除保护基时废水中总磷含量较高，且得到的母核中可能会有酚类残留，不适合工业生产。

发明内容

针对目前合成头孢沙定母核的工艺存在废水中总磷含量较高的问题，本发明提供一种头孢沙定母核的制备方法。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：

一种头孢沙定母核(7-AMOCA)的制备方法，所述制备方法以7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯(CHS)为起始原料，以原甲酸三甲酯作为甲基化试剂进行烯醇甲基化反应，在含有二氯亚磷酸三苯酯、盐酸异丁醇和缚酸剂的溶剂中进行苯乙酰胺基脱除反应，将所得产物进行羧酸保护基脱除反应，制得所述头孢沙定母核。

本发明在甲基化反应时以原甲酸三甲酯作为甲基化试剂，甲基化反应过程毒性小，反应更安全，反应式如下所示：

所得甲基化产物以二氯亚磷酸三苯酯为活化剂，以盐酸异丁醇提供酸性质子，在脱7位保护基的反应过程中副产物为磷酸三苯酯，反应溶剂回收后，副产物留在固废中，故无废水产生，且从7位脱除的保护基生成的苯乙酸较易回收，适合工业化生产，反应式如下所示：

继而通过羧酸保护基脱除获得头孢沙定母核。该过程可采用价格低廉的保险粉完成，以降低成本。反应式如下所示：

优选地，所述制备方法具体包括以下步骤：

S1、在室温条件下，将7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯、对甲苯磺酸和氯仿混合，加热至回流，加入原甲酸三甲酯，进行烯醇甲基化反应，将所述物料降温至室温，加入水混合，静置分层，将有机层进行收集、干燥，浓缩，得到甲基化产物；

S2、在氮气保护以及-20～-10℃的条件下，将二氯亚磷酸三苯酯、反应溶剂与步骤S1所得甲基化产物混合，再加入缚酸剂混合，然后加入盐酸异丁醇溶液混合；升至室温，搅拌至反应结束，固液分离，将所得固体烘干，得到7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐；

S3、在室温条件下，将S2所得7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐与丙酮和水混合，加入羧酸保护基脱除剂，然后升温，搅拌至反应结束，调节pH至3.5～4，析晶后养晶，固液分离，干燥，得到所述头孢沙定母核。