[发明专利]一种头孢沙定母核的制备方法

权利要求书

1.一种头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，以7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯为起始原料，以原甲酸三甲酯作为甲基化试剂进行烯醇甲基化反应，得到甲基化产物；在氮气保护以及-20～-10℃的条件下，将二氯亚磷酸三苯酯、反应溶剂与所述甲基化产物混合，再加入缚酸剂混合，然后加入盐酸异丁醇溶液混合；升至室温，进行苯乙酰胺基脱除反应；将所得产物与丙酮和水混合，加入羧酸保护基脱除剂进行羧酸保护基脱除反应，制得所述头孢沙定母核；所述羧酸保护基脱除剂为保险粉。

2.根据权利要求1所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

S1、在室温条件下，将7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯、对甲苯磺酸和氯仿混合，加热至回流，加入原甲酸三甲酯，进行烯醇甲基化反应，将所述物料降温至室温，加入水混合，静置分层，将有机层进行收集、干燥，浓缩，得到甲基化产物；

S2、在氮气保护以及-20～-10℃的条件下，将二氯亚磷酸三苯酯、反应溶剂与步骤S1所得甲基化产物混合，再加入缚酸剂混合，然后加入盐酸异丁醇溶液混合；升至室温，搅拌至反应结束，固液分离，将所得固体烘干，得到7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐；

S3、在室温条件下，将S2所得7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐与丙酮和水混合，加入羧酸保护基脱除剂，然后升温，搅拌至反应结束，调节pH至3.5～4，析晶后养晶，固液分离，干燥，得到所述头孢沙定母核。

3.根据权利要求2所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，S1中所述7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯与所述原甲酸三甲酯的摩尔比为1:1.2～1.5；和/或

S1中所述7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯与所述对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.05～0.1；和/或

S1中所述烯醇甲基化反应的时间为5～6h。

4.根据权利要求2所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，S2中所述甲基化产物与所述二氯亚磷酸三苯酯的摩尔比为1:2～2.4，所述甲基化产物与所述缚酸剂的摩尔比为1:2～2.4，所述甲基化产物与所述盐酸异丁醇的摩尔比为1:3～3.4。

5.根据权利要求2所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，S2中所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的至少一种；和/或

S2中所述缚酸剂为吡啶、2-甲基吡啶、2.6-二甲基吡啶和4-甲基吡啶中的至少一种；和/或

S2中所述升至室温为以1.0～1.5℃/min的升温速率升至室温。

6.根据权利要求2所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，S3中所述7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐与所述保险粉的摩尔比为1:3.1～3.4。

7.根据权利要求2所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，S3中加入所述保险粉时保持反应液的pH为7.1～7.9。

8.根据权利要求2所述头孢沙定母核的制备方法，其特征在于，S3中所述升温为升温至44～46℃。