[发明专利]透明质酸及其盐的治疗用途

说明书

本公开提供了透明质酸或其药学上可接受的盐和心肌细胞或其前体细胞的组合在制备用于在有需要的受试者中治疗心脏组织损伤或心功能不全相关疾病的药物组合物中的用途。本公开还提供了透明质酸或其药学上可接受的盐在制备用于在患有心脏组织损伤或心功能不全相关疾病的受试者中改善移植的心肌细胞的存活和/或功能的药物组合物中的用途。

发明背景

随着社会发展，心血管疾病特别是动脉粥样硬化引起的心肌梗死成为了人类社会中主要的死亡原因。2030年左右，全世界估计每年会有2.33千万人死于心血管疾病。目前，冠心病患者的治疗方案主要包括药物、支架植入、心脏植入辅助性装置及心脏移植。但是，心脏移植受器官来源以及其它问题限制，导致仅很少部分病人能够获益，相对于不断增加的心脏病患者而言并不是理想的解决手段。

细胞在心血管疾病治疗方面作为一种再生医疗资源，无论是临床前还是临床研究，均取得了巨大进展。但是，目前细胞移植后在心脏组织内滞留并存活的效率极其低下，大约在1％到15％之间(van Laake LW等人，Human embryonic stem cell-derivedcardiomyocytes survive and mature in the mouse heart and transiently improvefunction after myocardial infarction.Stem cell research.2007；1(1):9-24)。细胞移植后残存率低下的原因有很多，主要包括细胞死亡、缺血、免疫排斥以及心脏收缩时的挤压作用。先前的研究将移植的细胞在体内的变化分为三个阶段：第一阶段，细胞随针孔流出或冠状动脉内血流的冲洗作用；第二阶段，细胞的逐渐死亡；第三阶段，少量心肌前体细胞增殖(Teng，C.J.等人，Massive mechanical loss of microspheres with directintramyocardial injection in the beating heart:implications for cellularcardiomyoplasty.J Thorac Cardiovasc Surg 132，628-632，doi:10.1016/j.jtcvs.2006.05.034(2006))。目前有大量的研究旨在减少细胞移植后前两个阶段的丢失，譬如在心脏停跳的条件下注射细胞、用生物胶封闭注射针孔、细胞和材料混合后移植、细胞移植前热激抗凋亡处理，以及与促进细胞增殖和抗凋亡的细胞因子共移植。

生物材料和细胞共移植可以模拟细胞周围微环境，激活抗凋亡信号通路，从而改善细胞的存活和移植区滞留。目前，人胚胎干细胞来源的心肌细胞(hESC-CMs)临床前实验涉及将细胞和Matrigel共移植(Laflamme，M.A.等人，Cardiomyocytes derived fromhuman embryonic stem cells in pro-survival factors enhance function ofinfarcted rat hearts.Nat Biotechnol 25，1015-1024，doi:10.1038/nbt1327(2007))。然而，Matrigel是从小鼠肉瘤里提取的一种胶状生物基质，含有多种细胞外基质、因子以及其它未确定的不明成分。它的动物源性不明成分以及含有各种复杂的生长因子，限制了其今后临床应用。因此，我们需要筛选成分单一、明确的生物材料和心肌细胞共移植。

发明内容

本发明人出人意料地发现，将透明质酸或其药学上可接受的盐与心肌细胞或前体细胞共移植，能够有效改善心肌细胞或其前体细胞在心脏移植后的存活和功能，在患有心脏组织损伤或心功能不全相关疾病的受试者中促进心功能改善和疾病治疗。

相应的，在一方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗心脏组织损伤或心功能不全相关疾病的方法，其包括将透明质酸或其药学上可接受的盐和心肌细胞或其前体细胞的组合移植至所述受试者的心脏。

术语“心肌细胞”是心脏的主要组成部分，受植物性神经支配，属于有横纹的不随意肌，具有兴奋收缩的能力。心肌细胞可以作为心肌再生或心脏疾病治疗移植用的细胞使用。