[发明专利]（S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙胺的合成方法

说明书

本发明涉及一种(S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙胺的合成方法。包括如下步骤：将1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙烯胺、手性催化剂、酸和溶剂混合，反应；所述手性催化剂的结构式如式(I)所示，R选自氢原子、烷基、芳香环、烷氧基、卤原子、氨基、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、酯基或酰胺基。可一步生成高手性纯度的(S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙胺，同时产物易于分离纯化，产率高。另外，反应条件温和，工艺稳定，反应操作简便安全，生产成本低，三废处理简单易行，环境友好，原料易得，生产成本低，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法。

背景技术

阿普斯特(Apremilast)，化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，结构如下式(1)所示，是由Celgene 公司开发的一种选择性PDE4抑制剂，于2014年3月获美国FDA批准作为治疗银屑病性关节炎的口服药物上市，2014年9月再获美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣(又称斑块型银屑病)。

阿普斯特的合成方法通常是以(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(式(2)，以下简称手性胺中间体)与酸酐中间体(式(3))为原料制备而成，工艺简便快速，适合工业化生产。实验表明，S-构型的阿普斯特比R-构型的阿普斯特对PDE-4的抑制活性高5倍，手性胺中间体是合成S-构型的阿普斯特的关键，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和手性纯度。另外，从合成路线可知阿普斯特手性胺是制备阿普斯特原料药最后一步的原料，对其质量标准特别是其中的重金属杂质要求趋严，需要最大程度降低重金属的残留风险。

目前，主要通过以下几种方法合成(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2- (甲磺酰基)乙胺。(1)在碱性条件下通过不对称还原1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮为醇，再经过磺酰化，叠氮化，最后氢化还原得到手性胺中间体，不对称转化率可达到98％以上，但该合成方法步骤繁琐。

(2)利用3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯作为原料，采用常规的碱性催化剂，使得二甲基砜在碱性条件下缩合，得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮，再与胺试剂在酸性催化剂存在下烯胺化反应得到1-(3-乙氧基甲氧基)苯基-2- 甲磺酰基乙烯的胺基取代物，后经氢化反应得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2- 甲磺酰基乙胺。该合成方法使用的3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯价格昂贵，成本过高，并且反应涉及较多的温度变化步骤，不易控制。

(3)先制备1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺(如式(4) 所示)，再通过硼氢化物还原，最后通过拆分剂进行拆分获得，如N-乙酰-L-亮氨酸。该合成方法存在手性胺中间体收率偏低，阿普斯特的合成成本价格偏高的问题。

发明内容

基于此，有必要提供一种(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基) 乙胺的合成方法。该合成方法可以一步生成高手性纯度的(S)-1-(3-乙氧基-4- 甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺，同时产物易于分离纯化，且产物易于分离纯化，收率高。

一种(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的合成方法，包括如下步骤：

将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺、手性催化剂、酸和溶剂混合，反应；

所述手性催化剂的结构式如式(I)所示：