[发明专利]苯并咪唑并2-氨基-1,3,4-噻二唑化合物及其制法和药物用途

说明书

本发明属于药物化学领域。涉及式I所示的苯并咪唑并2‑氨基‑1,3,4‑噻二唑化合物及其制法和药物用途，其可药用盐，含有一个或多个这个化合物的组合物，和该类化合物作为STAT3信号通路抑制剂在治疗肿瘤疾病方面的用途。

技术领域

本发明涉及抑制人类肿瘤细胞以及肿瘤免疫治疗的化合物，本发明还涉及所述化合物的合成和该化合物作为有效候选药物，以用于临床治疗癌症的病人。更具体而言，本发明涉及某些抑制STAT3高表达的肿瘤细胞的苯并咪唑并2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物，及其在制备预防、缓解和/或治疗乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌、食管癌、白血病、人脑胶质瘤、淋巴瘤等癌症的药物中的应用，属于药物化学领域。

背景技术

癌症仍是当今世界危及人类生命健康的最常见、最严重的疾病之一。据统计，癌症在发展中国家已成为第一大致死性疾病，在发达国家已成为继新血管疾病之后的第二大致死性疾病。据统计，2018年全球新增癌症患者约有1819万人，癌症死亡病例约960万，呈逐年增长趋势(CA.Cancer.J.Clin.,2018，68(6),394-424)。

信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator oftranscription protein 3，STAT3)是STATs家族的重要成员，在细胞内的信号传递起着重要的作用。STAT3蛋白广泛存在于各类细胞和组织中，能够被多种细胞因子激活。在正常细胞中，STAT3能够被短暂地激活(Cancers,2014,6(2),926-957)；但在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤等肿瘤细胞中，STAT3被持续激活并大量表达(Clin.Cancer Res.,2002,8(4),945-954)。

STAT3介导的肿瘤发生和发展主要是通过上调抗凋亡基因和细胞增殖基因，如Bcl-XL、生存素、细胞周期蛋白D1等，进而导致肿瘤细胞的存活率增加(J.Biol.Chem.,2003,278(5),2990-2996)。STAT3的过度活化与一系列肿瘤发生发展有关，包括肿瘤细胞侵袭、转移、血管增生以及免疫逃避。

STAT3蛋白通过其705位磷酸化的酪氨酸(p-Y705)与另一STAT3蛋白的SH2结构域形成同源二聚体来发挥转录活化的功能。靶向STAT3 SH2结构域的小分子抑制剂能够通过干扰STAT3蛋白二聚化的结合位点，抑制STAT3的二聚以及STAT3二聚体-DNA复合物的形成，从而达到抑制STAT3功能的作用。与作用于STAT3细胞通路的激酶类抑制相比，靶向STAT3蛋白SH2结构域的抑制剂具有选择性高、作用靶点明确的优点，在癌症治疗中具有重要意义(Eur.J.Med.Chem.,2019,111922)。

发明内容

本专利的设计思路就是将抗肿瘤活性明确但溶解性较差、毒性较大的缩氨硫脲药效团电子等排为2-氨基-1,3,4-噻二唑片段，通过药物化学的拼合原理整合到优势结构小分子杂环苯并咪唑中，以发现新型的高效、低毒的、理化性质适宜的抗肿瘤化合物。

本发明的苯并咪唑并2-氨基-1,3,4-噻二唑类化合物通式I及其衍生物为新化合物，没有在预防和治疗癌症及其并发症的应用和相关报道。

本发明的一个方面是具有下述结构(通式I)的化合物及其合成过程中所涉及的各种中间体和副产物，其光学异构体、药物可接受的盐、或溶剂合物：

式中：

R₁是卤素、直链或支链C_1-6烷氧基、取代或未取代的C_6-12苯氧基、取代或未取代的哌嗪基或取代或未取代的哌啶基，其中，所述取代或未取代的取代基选自下述的一个或多个基团，这些基团包括直链或支链C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、胺基、卤素、羧基、C_1-6的酰氧基、羟基；