[发明专利]一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法

说明书

本发明属于药用辅料制备技术领域，公开了一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法。将十八醇与马来酸酐加入到有机溶剂中，升温至90～130℃搅拌反应，得到马来酸单十八醇酯，然后加入固体异构催化剂90～130℃继续保温搅拌反应，得到富马酸单十八醇酯，过滤分离体系中的固体异构催化剂，然后向反应体系中加入碱溶液，35～55℃温度下搅拌反应，产物经分离纯化，得到到硬脂富马酸钠。本发明采用固体异构催化剂及采用“一锅法”合成，催化完成后可通过简单的过滤方式从反应体系中分离，简化生产工艺，降低生产成本，产品质量高。

技术领域

本发明涉及药用辅料技术领域，具体为一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法。

背景技术

硬脂富马酸钠(C₂₂H₃₉NaO₄)是一种应用广泛且重要的药用辅料。硬脂富马酸钠在动物体内的代谢过程中，大部分能够被吸收，且水解产生硬脂醇和硬脂酸，小部分可被直接快速代谢出去，其具有无毒无刺激性。在药品领域中，硬脂富马酸钠被添加至药物制剂中，其可作为片剂和胶囊剂的润滑剂，还可在泡腾片中形成保护膜，能解决硬脂酸盐类润滑剂所存在的问题，如主药受到影响，过分润滑，并可起到改善药物崩解，促进药物溶出的作用，从而提高生物利用度。

硬脂富马酸钠的常用合成方法是采用硬脂醇与马来酸酐反应，然后将反应产物同分异构化继而成盐，即得硬脂富马酸钠。如采用如下步骤：S1，将马来酸酐、十八醇与反应溶剂混合，在80℃及以上温度下，进行开环反应；S2，向反应体系中加入转化剂(如硫脲/盐酸)，进行转化反应；S3，降温至40～50℃，向反应体系中滴加含钠的碱溶液，搅拌反应结束后降温析晶，得到硬脂富马酸钠粗品；S4，对硬脂富马酸钠粗品进行精制处理，得到硬脂富马酸钠产品。

发明专利CN 104177260A公开了一种常用辅料的制备方法，首先通过十八醇与马来酸酐在有机碱性催化剂存在下反应，制得马来酸单十八醇酯，然后马来酸单十八醇酯在盐酸作用下异构化反应得到富马酸单十八醇酯，最后与碱反应成钠盐得到硬脂富马酸钠。

上述方法中，均采用盐酸作为异构催化剂，在后续加碱溶液成盐的过程中，会增加碱溶液的消耗量；且每步均需预先分离出中间产物，不利于简化制备工艺，制备成本高。

发明内容

针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种药用辅料硬脂富马酸钠的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种药用辅料硬脂富马酸钠的低成本制备方法，包括如下制备步骤：

(1)将十八醇与马来酸酐加入到有机溶剂中，升温至90～130℃搅拌反应，得到马来酸单十八醇酯；

(2)向步骤(1)的反应体系中加入固体异构催化剂，90～130℃继续保温搅拌反应，得到富马酸单十八醇酯；

(3)过滤分离体系中的固体异构催化剂，然后向反应体系中加入碱溶液，35～55℃温度下搅拌反应，产物经分离纯化，得到到硬脂富马酸钠。

本发明所述的固体异构催化剂可以是任何催化马来酸单十八醇酯异构化反应得到富马酸单十八醇酯，并能够在有机溶剂中通过简单过滤分离的固体催化剂。

为了达到良好的异构化效果，本发明所使用的固体异构催化剂为磺化聚苯乙烯微球负载的三氯化铝，其通过如下方法制备得到：

(a)将聚苯乙烯微球加入到浓硫酸中，25～80℃温度下磺化反应，得到磺化聚苯乙烯微球；

(b)将磺化聚苯乙烯微球加入到氯化铝溶液中超声处理进行吸附固定反应，洗涤干燥后得到磺化聚苯乙烯微球负载的三氯化铝。

进一步地，步骤(a)中所述聚苯乙烯微球的粒径为0.5～100μm。