[发明专利]多杀菌素衍生物在制备抗肿瘤药物和抗KSHV病毒药物方面的应用

说明书

本发明公开了一种多杀菌素衍生物在制备抗肿瘤药物和抗KSHV病毒药物方面的应用，所述多杀菌素衍生物具有结构通式(I)：该多杀菌素衍生物具有抗肿瘤、抗KSHV病毒和杀虫活性，可以用于制备抗肿瘤药物、抗KSHV病毒药物和杀虫剂。

本申请为发明专利申请(申请号：2016103551880，申请日：20160526，优先 权日：20150601，发明名称：多杀菌素衍生物在制备抗肿瘤药物和抗KSHV病毒药物方面的应用)的分案申请。

技术领域

本发明涉及多杀菌素衍生物在制备抗肿瘤药物和抗KSHV病毒药物方面的应用，特别涉及该多杀菌素衍生物及其在抗肿瘤活性、抑制KHSV活性和杀螨杀虫等领域的应用，属于医药领域。

背景技术

多杀菌素类化合物是土壤放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)在培养介质下经有氧发酵后的次级代谢产物。多杀菌素属大环内酯类化合物，它包含一个有多个手性碳四核环系，大环上9-羟基和17-羟基分别连结着两个不同的六元糖，其中17位连接的是一个氨基糖,在9-位上连接的是一个鼠李糖。四核环系由一个5,6,5-顺-反-反-三环系统稠合一个十二元大环内酯组成，其中含有一个α,β-不饱和酮和一个独立的双键。到目前为止，已发现和分离出包括Spinosyn A、B、C、D、E、F、G、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、 U、V、W等20多个衍生物。目前商品化品种有多杀菌素(Spinosad)，其中多杀菌素A在混合物中占85～90％,多杀菌素D在混合物中占10～15％左右，以及第二代多杀菌素类杀虫剂乙基多杀菌素(Spinetoram)。

多杀菌素有独特的杀虫机理，对昆虫有快速触杀和摄食毒性，显示出烟碱型乙酰胆碱受体(nChR)被持续激活引起乙酰胆碱延长释放反应。同时，多杀菌素也作用于γ-氨基丁酸受体，进一步促进其杀虫活性的提高。但是多杀菌素对刺吸式口器昆虫和螨类防效不理想。而多杀菌素第二代产品乙基多杀菌素的杀虫谱较第一代多杀菌素更广，特别是在梨果、水果、坚果、葡萄和蔬菜等作物上使用时能防治第一代多杀菌素不能控制的的果蠢蛾、梨小食心虫、卷叶蛾、蓟马和潜叶蛾等害虫。多杀菌素类产品有效使用剂量比现有大多数杀虫剂要低，其对农田生态系统中大多数有益生物无不良影响，且环境半衰期短，持效期短，无残留，对农产品相对安全。

基于以上所述，为了克服了母体化合物多杀菌素的某些不足，进一步提高其杀虫活性及改善其对人畜及环境的毒性，国内外开始了其母体结构改造工作。美国Eli Lilly公司Boeck L V D等公开了天然多杀菌素在C-21上被甲基或乙基取代的衍生物以及天然丁烯基多杀菌素在C-21上3-4碳链取代的衍生物(美国专利US5362634A,1994-11-08)；DaeubleJ.等通过复分解反应可制备C-21位不同取代基的多杀菌素衍生物(BioorganicMedicinalChemistry, 2009,17(12)：4197～4205)；美国陶氏益农公司Deamicis C.V.等公开开了多杀菌素化合物的化学合成修饰，包括结构中的氨基糖和鼠李糖及大环的化学修饰(US6001981A,1999-12- 14；WO 9700265A，1997-01-03)。CN201210514697公开了13-硫醚取代多杀菌素衍生物的制备方法及其杀虫杀螨活性。CN201010123056公开了17-位胺基烷基侧链取代的胺基糖衍生物的制备方法和杀虫活性。目前仅US20120195961A1仅公开了天然多杀菌素A和D的混合物(Spinosad)的抗病毒、及其抗肿瘤活性。本发明公开新型多杀菌素大环内酯衍生物的杀虫、抗病毒和抗肿瘤用途。

发明内容

本发明解决的技术问题是，提供一类化合物新用途，该化合物属于多杀菌素衍生物，具有良好的抗肿瘤活性和杀虫活性，可以抑制KHSV病毒DNA裂解活性。

本发明的技术方案是，提供一种多杀菌素衍生物及其在医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用，所述多杀菌素衍生物具有结构通式(I)：

其中，R1选自下列(II)、(III)、(IV)基团：