[发明专利]甾体中间体的制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种甾体化合物中间体的制备方法和应用，涉及化学合成技术领域。包括如下步骤：(a)化合物I在TEMPO类催化剂、次氯酸盐和碱试剂作用下发生氧化反应，得到化合物II；(b)化合物II在席夫碱金属络合物、氧化剂和有机碱的作用下发生氧化脱羧反应，得到化合物III。本发明采用全新的合成路线，缩短了反应时间，提高了反应温度，避免了原有路线中毒性大、臭味大的试剂，同时，也避免了使用费用高昂的氧化剂，使反应条件更为温和，易于操控，提高了生产适用性。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种甾体中间体的制备方法和应用。

背景技术

甾体激素类药物(steroid hormone drugs)，是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，临床应用较广，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。其中肾上腺皮质激素具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗内毒素和抗休克等多种药理作用，临床上可用于治疗许多病症，是临床上不可缺少的一类重要药物，如可的松、氢化可的松皮质激素类药物。性激素包括孕激素、雌激素和雄激素，例如非那甾胺，是一种4-氮杂甾体化合物，在临床上主要用于治疗前列腺增生和男性型脱发。

孕甾-4-烯-3,20-二酮(即黄体酮)及其衍生物是一类重要的甾体激素中间体，可用来制备可的松、氢化可的松以及非那甾胺等。目前报道的制备20位酮基的甾体化合物的方法主要有以下几种：

以20-羟甲基孕甾-1，4-二烯-3-酮为原料，在N-氯代丁二酰亚胺(NCS)和二甲硫醚(Me₂S，DMS)的作用下，再经碱处理制得20-甲基-3-氧代孕甾-1,4-二烯-21-醛；通空气条件下DBU/醋酸铜/联吡啶催化重排制得孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮。反应路线如下：

使用该路线的缺点是氧化反应中使用的二甲硫醚臭味大，毒性大，且反应温度低，不易于操控，生产适用性较差。

还有报道以20-羟甲基孕甾-1，4-二烯-3-酮为原料，在二氯甲烷中使用戴斯-马丁试剂氧化制得孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮。具体路线如下：

使用该路线的缺点是产品收率低，氧化试剂戴斯马丁费用高昂，反应副产物较多，这种方法不易实现工业化生产。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种甾体中间体的制备方法，包括如下步骤：

(a)化合物I在TEMPO类催化剂、次氯酸盐和碱试剂作用下发生氧化反应，得到化合物II，反应式如下：

其中，化合物I和化合物II结构式中所示的R₁、R₂、R₃和R₄彼此独立地选择，且：

R₁＝H、甲基或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；

R₂＝H或卤素，卤素＝F、Cl、Br或I；

R₃＝H或羟基；

R₄＝H、甲基或OCOR₅，R₅为六个碳以内的烷基；

其中，虚线代表单键或双键。

进一步的，包括如下步骤：

(b)化合物II在席夫碱金属络合物、氧化剂和有机碱的作用下发生氧化脱羧反应，得到化合物III，反应式如下：