[发明专利]贝利司他在制备缓解和/或治疗缺血性脑卒中药物中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体公开了贝利司他在制备缓解和/或治疗缺血性脑卒中药物中的应用。在大鼠脑缺血再灌注模型上，贝利司他显示了很好的治疗作用，其可有效地防治疾病的病理变化和疾病的进展。

技术领域

本发明涉及贝利司他在制备缓解和/或治疗缺血性脑卒中药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

脑卒中是一种急性起病的脑血液循环障碍性疾病，是由于各种因素诱发引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂，从而造成的急性脑血液循环障碍，临床上分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占卒中比例为80％。脑卒中是一类严重危害人类健康和生命的难治性疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。流行病学资料显示脑卒中已成为全球第二常见死亡原因，在我国合并心血管疾病成为第一位死亡原因，因此对脑卒中的治疗及预后康复是当前脑卒中研究的一个重点。组织型纤溶酶原激活剂(tissue-plasminogen activator，t-PA)是美国FDA唯一批准用于治疗脑卒中的药物，但是临床研究表明，t-PA治疗时间窗狭窄，且只有三分之一的患者使用t-PA有效，仍有三分之二的病人经t-PA治疗后无效或者病情恶化，限制了其广泛使用。

在大量临床前研究向人体临床试验的转换失败后，美国国家神经疾病和中风研究所(National Institutes of Neurological Disease and Stroke,NINDS)在2006年和2011年将脑卒中后神经修复列为主要研究事项(Front Hum Neurosci.2014Jun27；8:382.)。在缺血性脑卒中亚急性期及慢性期，恢复性治疗能通过重塑残余的神经组织，刺激内在的恢复途径，促进脑和脊髓突起重塑，损伤部位血管生成以及胶质细胞功能恢复。基于细胞和药物的修复性疗法通过促进神经恢复过程中的一个或几个事件，能够显著改善脑卒中后的神经功能。

大脑中动脉闭塞模型(Middle Cerebral Artery Occlusion，MCAO)通过阻断颈外动脉及其分支，且阻断翼腭动脉，以切断颅外来源的侧副循环血流。从颈外动脉插入栓线，经颈内动脉到大脑前动脉，机械性阻断大脑中动脉发出处的血供来建立大脑中动脉缺血模型。大脑中动脉缺血再灌注(MCAO/R)模型只需拔出线栓恢复大脑血供即可。本模型是经典的脑卒中动物模型，大鼠梗死区域相对稳定。造模时选择雄性Wistar大鼠，雌性大鼠由于分泌雌激素保护心脑血管，故选择雄鼠建立模型更加稳定。

贝利司他(Belinostat，商品名：Beleodaq，也称PXD101)为组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制剂，HDAC可促进组蛋白及某些非组蛋白的乙酰基从赖氨酸残基脱离，它与组蛋白乙酰转移酶一起通过调控体内组蛋白的乙酰化和去乙酰化，进而控制染色质结构和基因的表达。贝利司他于2014年被美国FDA批准用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤。该药对肿瘤细胞毒性作用强于正常细胞，体外试验中，在纳摩尔浓度(＜250nM)时即可抑制HDAC活性，可致乙酰化组蛋白及其他蛋白积聚，诱导细胞周期停滞或某些转化细胞凋亡。贝利司他的安全性和有效性目前正在评估，临床研究发现治疗受试者最常见副作用包括恶心、呕吐、乏力、发热和贫血。

本发明是经过大量动物实验研究获得的新的发现。新的发明内容主要涉及，为临床提供治疗脑卒中的药物。目前有关贝利司他在脑卒中的直接或间接治疗作用尚没有报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供贝利司他在制备缓解和/或治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了如式(I)所示的贝利司他在制备缓解和/或治疗脑卒中药物中的应用，