[发明专利]马昔腾坦固体分散体及其制备方法和应用

说明书

本申请公开了马昔腾坦固体分散体及其制备方法和应用，所述马昔腾坦固体分散体含有马昔腾坦和载体材料，制备得到的马昔腾坦固体分散体显著改善了溶出度，确保药效。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及马昔腾坦固体分散体及其制备方法和应用。

背景技术

马昔腾坦(Macitentan)属于全新一代内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱可泰隆公司研发，其薄膜包衣片于2013年首先在美国上市，国内于2017年上市，上市制剂中使用的原料药为晶型I，熔点135～136℃。马昔腾坦化学名为：N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧基]乙氧基]-嘧啶-4-基]-N′-丙基磺酰二胺，分子式为C₁₉H₂₀Br₂N₆O₄S。为治疗罕见病肺动脉高压的靶向药物，是目前临床使用的一线药物。

马昔腾坦几乎不溶水，属于难溶性药物，BCS分类为II类，又属于脂溶性药物，溶出速度是影响药物吸收的限速步骤。如何提高马昔腾坦在胃肠道内的溶解性将影响药物的释放及药效，进而影响其生物利用度。因此，在不改变马昔腾坦化合物药理活性的前提下，改善溶出行为将会显著改善生物利用度，进而最终确保药效。

目前常用的提高难溶药物溶解度的方法有以下几种：

①减小粒径，专利CN107913256A公开了将马昔腾坦及其部分填充剂共微粉化至粒径范围1～15μm，用于提高溶解度和溶出效果。②成盐，强制降解试验证实马昔腾坦在酸性条件(1mg/ml的样品在lmol/L HCl、45℃)和碱性条件(1mg/ml的样品在1mol/L NaOH、50℃)不稳定，会产生较大的降解，因此，不适合成盐，且目前未见有马昔腾坦的盐型报道，上市产品也无盐型。③共晶，专利CN104411691B公开了马昔腾坦的甲醇化物、硝基甲烷化物和甲基叔丁基醚化物，溶剂甲醇、硝基甲烷和甲基叔丁基醚有较大的毒性，因此这些马昔腾坦的溶剂化物不适合在制剂中使用。④固体分散体，固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物以分子状态、胶体状态、亚稳态、微晶态以及无定型态存在于载体中，这些以非晶态(高能状态)存在的药物，溶解度和和溶出速度都较其他晶体状态大。

通过上述分析，马昔腾坦尚无制备固体分散体的报道，本发明发现马昔腾坦以分子分散的状态“溶解”在载体材料中，可得到“无定型玻璃态”固体。马昔腾坦分子之间没有直接作用，或者以少量分子以无序的状态聚集，马昔腾坦分子被周围的高分子环境稳定，同时受到高分子网格空间的限制，从而马昔腾坦分子间无法聚集排列形成有规则的晶体结构。进而形成本发明的无定型固体分散体。因此，本发明通过固体分散体技术，首次将马昔腾坦制备成相应的固体分散体，可显著提高药物溶出速度，进而提高生物利用度，确保药效。

发明内容

为了解决马昔腾坦在水中溶解度差(在水中几乎不溶)导致的药物溶出效果差、生物利用度不高的问题，本申请的一个或多个实施例提供了马昔腾坦固体分散体及其制备方法，从而大幅度改善溶出度，进而提高生物利用度，确保药效。

本发明的第一目的是提供一种马昔腾坦的固体分散体，其含有马昔腾坦和载体。

所述载体材料选自聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、聚氧化乙烯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(英文名soluplus等。其中所述聚维酮为聚维酮k-17、聚维酮k-29/32，聚维酮k-30、聚维酮k-60；所述泊洛沙姆为泊洛沙姆184、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407；所述聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000；优选地，所述载体为聚维酮k-17、聚维酮k-29/32，聚维酮k-30、聚维酮k-60、soluplus或聚乙二醇6000；更优选地，所述载体为聚维酮k-29/32、聚维酮k-30、soluplus或聚乙二醇6000。