[发明专利]一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途，该有关物质为结构如式Ⅰ所示的化合物，本发明提供的制备方法反应条件温和，后处理简单，可以规模化制备出纯度符合要求的式Ⅰ化合物，以作为瑞德西韦原料药及其制剂质量研究的杂质对照品。本发明公开了其作为一种瑞德西韦原料药及其制剂杂质对照品的用途，并公开了分离测定瑞德西韦与式Ⅰ化合物的高效液相色谱方法。

技术领域

本发明涉及药物杂质的制法和用途，具体为一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，目前正在世界多个国家进行对新型冠状病毒(COVID-19)治疗的临床研究。瑞德西韦的结构式如下所示：

对原料药及制剂进行质量控制一直是药物研发中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。瑞德西韦合成过程中的起始原料、中间体、反应副产物、降解杂质等均可能成为残留在终产物(瑞德西韦)中的杂质，从而影响药品质量。目前对瑞德西韦有关物质得研究以及质控分析方法的研究鲜有文献报道。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于研究瑞德西韦合成工艺，提供一种瑞德西韦合成过程中降解产生的有关物质。本发明的另一个目的在于提供该有关物质的制备方法。本发明还有一个目的在于指出该有关物质在瑞德西韦原料药及其制剂杂质对照品中的应用。

技术方案：本发明所述的瑞德西韦有关物质，该有关物质的结构如式Ⅰ所示：

所述的瑞德西韦有关物质的制备方法，包含如下合成路线：

在一些实施方案中，所述的制备方法：

1)步骤1中，正丁醇与Boc-L-alanine在二环己基碳二亚胺、二氯甲烷的体系下发生缩合反应得到Ⅰ-A；

2)步骤2中，式Ⅰ-A在硫酸、盐酸或者三氟乙酸存在下脱BOC后成盐得到Ⅰ-B；

3)步骤3中，式Ⅰ-B在碱性下依次与二氯磷酸苯酯和对硝基苯酚反应得到Ⅰ-C；

4)步骤4中，式Ⅰ-C在路易斯酸和有机碱存在下与相应的核苷反应得到式Ⅰ所示的化合物。

在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤2中的酸为盐酸。

在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤3中的碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶，优选三乙胺；溶剂选自四氢呋喃、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、正庚烷、甲基叔丁基醚中的一种或者多种，优选醋酸异丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤4中的碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、取代吡啶中的一种或者多种，优选N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或者两种；溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、正庚烷、甲基叔丁基醚中的一种或者多种，优选醋酸异丙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或者多种；路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、氯化镁、四氯化锡，优选氯化镁。

本申请还提供所述的瑞德西韦有关物质在瑞德西韦原料药杂质对照品中的用途。

所述的用途，分离测定瑞德西韦与式Ⅰ所示的化合物的高效液相色谱方法包含以下步骤：

a.色谱条件设置：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以0.1％磷酸水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；

b.溶液配制：采用甲醇溶解瑞德西韦原料，配制成浓度为0.1～1mg/mL的溶液；