[发明专利]用于判断线粒体氧化磷酸化通路抑制剂抗癌效果的标志物

说明书

本发明涉及用于判断线粒体氧化磷酸化通路抑制剂抗癌效果的标志物。具体地，本发明涉及一种线粒体氧化磷酸化通路抑制剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗肿瘤。本发明发现线粒体氧化磷酸化通路抑制剂对NNMT基因低表达或未表达或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有显著优异的治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地涉及用于判断线粒体氧化磷酸化通路抑制剂抗癌效果的标志物。

背景技术

线粒体在真核细胞中普遍存在，为细胞的生命活动提供能量和其他细胞生长必需的中间产物。线粒体作为细胞内的能量工厂和原料来源，也是肿瘤细胞成瘤不可或缺的细胞器，抑制线粒体功能能有效抑制肿瘤的发生发展，降低病人肿瘤的恶性程度，增加病人的生存期。

氧化磷酸化通路(Oxidative Phospholytion,OXPHOS)是线粒体最重要的通路之一，该通路利用三羧酸循环和脂肪氧化等通路来源的NADH和FADH等来合成ATP。线粒体氧化磷酸化通路有90余个蛋白组成，这些蛋白分别组成5个蛋白复合体，复合体I、II、III、IV和V。前4个蛋白复合体(复合体I、II、III和IV)又称为电子传递链，它们从电子供体NADH和FADH得到电子并将其传递给氧气。在传递电子的过程中，氢离子从线粒体内膜内侧泵到线粒体内膜和线粒体外膜间的膜间腔，从而在内膜内外形成氢离子梯度和电势差。储存于线粒体膜电势中的能量驱动氧化磷酸化通路中的复合体V，从而产生ATP。恶性程度较高的具有干细胞特性的癌细胞极为依赖该通路存活，抑制该通路可有效杀伤此类癌细胞，从而可解决相关恶性癌症复发问题，此类肿瘤能量代谢类药物是新一代抗癌药物研发的重要方向。

近年来人们发现一些可有效靶向线粒体氧化磷酸化通路的小分子，这些小分子在多种肿瘤模型和临床实验中取得明显抗癌效果，特别是对一些复发或转移的恶性癌症效果更好，能够为未满足的临床需求提供有效的解决方案。如发表在《Nature》的一项研究发现胰腺癌中引起其复发的肿瘤细胞对氧化磷酸化通路抑制剂Oligomycin非常敏感，此类抑制剂可有效杀伤肿瘤细胞，阻断肿瘤复发，参见Viale,A.,Pettazzoni,P.,Lyssiotis,C.etal.Oncogene ablation-resistant pancreatic cancer cells depend onmitochondrial function.Nature 514,628–632(2014)；同样发表在《Nature》的另一项研究发现线粒体氧化磷酸化通路抑制剂Gboxin对脑瘤等多种肿瘤有较好杀伤作用，可有效抑制肿瘤生长，参见Shi,Y.,Lim,S.K.,Liang,Q.et al.Gboxin is an oxidativephosphorylation inhibitor that targets glioblastoma.Nature 567,341–346(2019)；发表在《Nature Medicine》的一项研究发现线粒体氧化磷酸化通路抑制剂IACS-010759对脑瘤和急性骨髓性白血病等有很好抑制效果，参见Molina,J.R.,Sun,Y.,Protopopova,M.et al.An inhibitor of oxidative phosphorylation exploits cancervulnerability.Nat Med 24,1036–1046(2018)。

同时有各种研究及临床案例发现，各类型抗肿瘤药物并不会对所有肿瘤都有效，某些肿瘤细胞对特定抗肿瘤药物不敏感，特定抗肿瘤药物用在对其不敏感的肿瘤细胞或肿瘤病人上不但起不到较好治疗效果，反而会贻误治疗时机，对肿瘤病人有很大的负面影响。特别是截至目前，针对线粒体氧化磷酸化通路抑制剂这类新颖抗癌药物的特定肿瘤标记物还知之甚少。相关肿瘤标记物的发现能够为线粒体氧化磷酸化通路抑制剂这类特定抗肿瘤药物提供精确的用药指引，显著提高其给药效果，实现对癌症患者的精准化治疗，从而显著提高相关癌症患者的临床治疗效果，并可避免对不适合使用此类特定抗癌药物的患者用药，贻误其病情。