[发明专利]CDK9抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本申请提供了一种CDK9抑制剂，CDK9抑制剂为嘧啶并吡咯类激酶抑制剂，且化学结构通式如式I所示：CDK9抑制剂为嘧啶并吡咯类激酶抑制剂，该嘧啶并吡咯类激酶所适应的蛋白靶点是丝氨酸/苏氨酸激酶CDK9，该CDK9抑制剂表现出较高的特异性以及较低的细胞毒性，提供了一种用于预防或治疗肿瘤生长与转移的对CDK9具有选择性的、毒副效果小、作用效果强的CDK9抑制剂，从而通过该抑制剂调控CDK9的生物学功能，抑制肿瘤的生长、增殖过程。

技术领域

本申请属于药物化学技术领域，尤其涉及一种CDK9抑制剂及其制备方法，以及一种药物组合物。

背景技术

目前，癌症的发病率越来越高，全球每年约有420万人死于癌症。中国的癌症在2012年的发病个案占全球近一半，高居第一位。治疗癌症的药物主要包括细胞毒性药物(cytotoxic drugs)与分子靶向药物(molecular target drugs)。细胞毒性药物，即传统化疗药物，主要通过杀伤迅速分裂的肿瘤细胞来达到抑制肿瘤生长的目的。然而，细胞毒性药物同时可以危害在正常情况下快速分裂的细胞如：骨髓、胃肠道及毛囊细胞等，导致化疗中常见的副反应：骨髓抑制、粘膜炎、脱发等。靶向药物治疗通过干扰影响肿瘤细胞增生的特定蛋白靶标来实现治疗。一个优秀的蛋白或酶靶标具有肿瘤细胞特异性的突变或其他遗传改变，而在正常组织细胞中则没有，从而实现特异性的细胞选择性。但是，靶向药物往往由于耐药性和靶点分子相关毒副作用等缺陷，导致许多药物候选尽管在动物模型上呈现较好效果，在临床实验中失败。采取靶向抑制剂与细胞毒性药物联合的用药方式，可以通过两种不同的作用机制来提高药效，进而通过降低给药量来获得更佳的药效/毒性窗口。

细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase,CDKs)是调控细胞周期的一个蛋白家族。其中CDK1～CDK7与相应的调节亚基(细胞周期蛋白cyclin)结合组成的复合物是细胞周期的主要调节者。作用于CDK4/CDK6的药物瑞博西尼(ribociclib)已获得上市，其作用机制正是抑制肿瘤细胞从G1期进入S期，从而抑制癌细胞的分裂与增殖；而CDK9与cyclin T组成的正性转录因子pTEFb复合物在细胞基因转录的调节中处于核心地位。CDK9是该复合物中的催化亚基，通过磷酸化RNA聚合酶II及其它转录因子使转录从起始部位得以延伸。CDK4/CDK9及相关功能的异常与多种疾病如癌症、炎症、艾滋病、心血管疾病的治疗密切相关。

然而，目前靶向CDK4/CDK9的药物研究稀缺，绝大多数为非选择性抑制剂，常见的CDK9的非选择性抑制剂的代表药物包括flavopiridol、P276-00、roscovitine、SCH-727965、AT7519和R547，非选择性抑制剂在使用过程中具有明显的毒副作用如中性粒细胞减少症、血小板减少症等。因此，提供一类高活性且具有选择性的作用于CDK9的嘧啶并吡咯类激酶抑制剂十分重要。

发明内容

本申请的目的在于提供一种CDK9抑制剂及其制备方法，以及一种药物组合物；旨在解决现有技术中CDK9非选择性抑制剂毒副效果明显且作用效果差的问题。

为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：

第一方面，本申请提供一种CDK9抑制剂，所述CDK9抑制剂为嘧啶并吡咯类激酶抑制剂，且化学结构通式如式I所示：