[发明专利]一种合成Dorzagliatin的中间体的制备方法

说明书

一种合成Dorzagliatin的中间体的制备方法，本发明属于有机合成应用技术领域，本发明提供了的(R)‑1‑((2,2‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烷‑4‑基)甲基)‑1H‑吡唑‑3‑氨的制备方法从简单、易得的原料出发，设计了一条不经保护基路线，得到目标产物(R)‑1‑((2,2‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烷‑4‑基)甲基)‑1H‑吡唑‑3‑氨。本发明具有的技术效果为：缩短了反应流程，减少了试剂的种类和用量，避免了氨基的保护与脱保护。

技术领域

本发明属于有机合成应用技术领域，具体涉及在多步反应中快速合成制备 (R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨的方法。

背景技术

(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)是合成Dorzagliatin非常重要的医药中间体。Dorzagliatin是一种新型的治疗2型糖尿病的药物，(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)是其合成过程中必不可少的中间体，伴随着Dorzagliatin新药上市的稳步推进，市场上对于这一手性中间体的需求量必将快速上升。

目前该关键手性中间体的主要生产方法如上所示：将3-硝基-1H-吡唑底物中硝基还原为氨基，然后保护游离氨基，之后与(R)-(-)-2,3-O-异亚丙基甘油-OH 衍生活性中间体进行N-烷基化反应，再经脱保护即得最终产物。该合成路线需要经过N-保护过程，因而增加了路线步骤，提高了成本。对于N保护的底物Ⅳ的合成报道：专利US2013203802中采用醋酸酐对1H-吡唑-3-氨进行保护，而 WO2017040757则采用N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺脱苄基方法得到N-乙酰基-1H-吡唑-3-氨；US6118008专利中报道了1H-吡唑-3-氨的N-苯甲酰基保护方法；此外专利WO2009106209、US2012095064则提到了采用邻苯二甲酸酐对1H-吡唑-3-氨的邻苯二甲酰亚胺化保护策略。

尽管目前已公开了如上一些制备(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨的方法，但都存在需要N保护、脱保护过程，其生产成本都较高，仍需开发新的工艺路线来进一步降低药物生产成本。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明设计了一条采用手性源引入、无需游离氨N 保护的工艺，成功的应用于(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)的制备。

本发明提供了的(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨的制备方法,从简单、易得的原料出发，设计了一条不经保护基路线，得到目标产物(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨。

本发明是通过以下技术方案进行实现的：

一种(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)的制备方法，以3-硝基-1H-吡唑为原料，与(S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3- 二氧戊环在碱性条件下，升温至10～80℃反应0.5～20h得到中间体Ⅰ产物，然后中间体Ⅰ产物在氢气压力0.2～3MPa，温度10～80℃于甲醇中密闭反应3～20h条件下得到(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)产物。该制备方法有效避免了产物合成中所需要的N上保护基步骤，提高了路线的经济性，降低了成本。

作为本发明的技术方案的进一步描述，一种(R)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-氨(Ⅱ)的制备方法，具体包括以下步骤：