[发明专利]一种四氢异喹啉并环化合物和四氢-β-咔啉并环化合物的合成方法

说明书

本发明提供了一种四氢异喹啉并环化合物和四氢‑β‑咔啉并环化合物的合成方法，属于合成技术领域。本发明提供的合成四氢异喹啉和四氢‑β‑咔啉并环化合物的方法是合成特定结构的卤代酰胺后以卤代酰胺为原料，通过分子内关环反应和还原反应一锅串联的反应，具有原料易得，步骤简单，合成效率高，反应条件温和，环境友好，普适性强的优点。

技术领域

本发明属于合成技术领域，具体涉及一种四氢异喹啉并环和四氢-β-咔啉并环化合物的合成方法。

背景技术

四氢异喹啉并环骨架和四氢-β-咔啉并环骨架是两类极为重要的氮杂环结构。据统计，四氢异喹啉并环骨架和四氢-β-咔啉并环骨架作为关键结构单元存在于超过26000种具有重要生理活性的天然产物以及药物分子中。例如，从紫堇属植物中提取出的四氢异喹啉并环类生物碱Tetrahydropalmatine不仅具有良好的镇痛活性，而且还有望用于治疗心脏疾病和肝损伤；而从马来西亚蕊木属植物中提取的β-咔啉类生物碱Harmicine具有很强的抗利什曼原虫活性；Valbenazine是一种新型囊泡单胺转运体2(VMAT2)抑制剂，已于2017年被FDA批准上市用于治疗舞蹈症。此外，Valbenazine正在研究用于治疗迟发性运动障碍。

由于四氢异喹啉并环类化合物和四氢-β-咔啉并环类化合物结构复杂，生物活性广泛，具有巨大的应用价值，而从天然产物中提取含相关骨架的化合物产量低，难度大。因此，发展绿色、经济、高效的新合成方法以构建四氢异喹啉并环衍生物和四氢-β-咔啉并环衍生物具有重要的科学意义与实际价值。为此，国内外研究者对构建四氢异喹啉并环骨架和四氢-β-咔啉并环骨架的方法进行了较多的探索，但是现有方法往往都存在以下某一种或多种问题：

(1)合成步骤长，导致合成效率较低。

(2)起始物料较难获得，增加了应用难度。

(3)反应条件较剧烈，导致官能团容忍性较差，普适性不强。

(4)使用到贵金属催化剂，成本较高且产品中的重金属残留难以除去。

(5)使用到易燃易爆或高毒性的危险试剂，存在安全隐患，对环境不友好。

例如，文献“Selvakumar J,Rao R S,Srinivasapriyan V,et al.Synthesis ofCondensed Tetrahydroisoquinoline Class of Alkaloids by Employing TfOH-Mediated Imide Carbonyl Activation.European Journal of Organic Chemistry,2015,2015(10):2175-2188.”公开了一种合成四氢异喹啉并环化合物的路线，是先利用TfOH活化酰亚胺发生Bischler-Napieralski反应成环，并利用NaBH₄还原形成的亚胺得到四氢异喹啉结构，分离得到中间体后，再进一步用LiAlH₄还原剩余的一个酰胺羰基，构建四氢异喹啉并环衍生物。该方法使用了腐蚀性较强的TfOH，且步骤较长，收率较低。

所以，探索一种原料易得，步骤简单，合成效率高，反应条件温和，环境友好，普适性强的制备四氢异喹啉并环类化合物、四氢-β-咔啉并环类化合物的方法具有重大意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得，步骤简单，合成效率高，反应条件温和，环境友好，普适性强的制备四氢异喹啉并环类化合物或四氢-β-咔啉并环类化合物的方法。

本发明提供了一种四氢异喹啉并环化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)式I所示伯胺在碱的作用下与式II所示酰卤反应得到式III所示化合物。

(2)式III所示卤代酰胺在活化剂作用下发生酰胺与芳香环脱水环合的反应得到式IV所示化合物；