[发明专利]一种控制乙酰半胱氨酸溶液硫化氢含量的方法

说明书

本发明提供一种控制乙酰半胱氨酸溶液硫化氢含量的方法。本发明采用无菌生产工艺生产吸入用乙酰半胱氨酸溶液，与进口药富露施的灭菌生产工艺相比，对硫化氢有较好的控制效果，本发明工艺生产的吸入用乙酰半胱氨酸溶液中硫化氢的含量不大于100ppm。本发明提供的吸入用乙酰半胱氨酸溶液，处方选择合理，生产工艺安全可控，成品质量稳定。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种控制乙酰半胱氨酸溶液硫化氢含量的方法。

背景技术

乙酰半胱氨酸，英文名称：Acetylcysteine，化学名称：N-乙酰基-L-半胱氨酸，分子式：C5H9NO3S，分子量：163.20，结构式：

本品为白色结晶或结晶性粉末，有类似蒜的臭气，味酸；在水和乙醇中易溶，在甲醇中部分溶解；有引湿性。

乙酰半胱氨酸最早应用于上世纪60年代，是一种经典的化痰药物，但近十余年来，随着临床越来越广泛的使用和研究的不断深入，发现乙酰半胱氨酸不仅具有粘液溶解作用，而且具有较强的抗氧化作用和促肺表面活性物质生成的作用。现已有许多临床证据表明，乙酰半胱氨酸对多种呼吸道疾病如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、急性呼吸窘迫综合症、肺间质纤维化等均具有很好的治疗和预防作用。

随着科学和医学技术的突飞猛进，人类寿命延长的速度也迅速加快。据记载两千年前的平均寿命仅为20岁，18世纪增为30岁，到19世纪末达40岁。据联合国人口司预测，到2025年全世界60岁以上人口将增至11.21亿，占世界人口13.7％，其中发展中国家为12％，发达国家达23％。1993年底，上海市60岁以上的老年人已超过210万，占总人口的16％，到此为止2025年老人将达400万，占28％以上。呼吸系统疾病如慢阻肺、肺癌均随年龄的增加，其患病率亦随之上升；由于老年的机体免疫功能低下，且易引起吸入性肺炎，即使各种新抗生素相继问世，肺部感染仍居老年感染疾病之首位，常为引起死亡的直接因素。

呼吸系统感染多有咳嗽、咳痰症状，若患者痰液黏稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。能否使这些黏稠的痰液从气道内咳出，是影响患者疗效及预后的重要因素之一。痰液的黏稠度高低与痰液中酸性糖蛋白含量呈正相关，酸性糖蛋白通过二硫键(-S-S)及电荷键交叉连接在一起，形成一种凝胶网络。另外，当呼吸道感染时，痰液中DNA含量增加，黏稠度亦增高。乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine，NAC)是半胱氨酸N-乙酰化的衍生物，主要是通过分子中的巯基，使黏痰中的酸性糖蛋白多肽的二硫键(-S-S)断裂，同时可裂解脓痰中的DNA，发挥强烈的痰液溶解作用，从而使痰液易于咳出。

目前国内采用的意大利赞邦进口产品并非原研品，其质量标准进入国内时是参照杭州民生制药的乙酰半胱氨酸注射液的标准申报的，且最初批文药品通用名也是乙酰半胱氨酸注射液，其生产工艺落后，与目前国家标准差异甚大。进口仿制药品原料采用合成工艺，杂质含量高。其生产过程中的灭菌方法采用普通针剂的终端高温灭菌，硫化氢含量远超国家现行标准，黏膜刺激性较大，很多患者尤其以儿童和老人等气道敏感患者耐受性极差。

进口上市样品说明书中明确说明处方中含有辅料依地酸二钠及氢氧化钠，然而依地酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，会导致低钙情况。特别地，本发明要解决乙酰半胱氨酸溶液硫化氢含量控制的关键问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法，尤其是控制乙酰半胱氨酸溶液硫化氢限量的方法。

本发明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸溶液，单位剂量产品的处方组成包括：乙酰半胱氨酸270mg～330mg，pH调节剂2.205％～2.695％，络合剂0.045％～0.055％，注射用水至3ml；

其中，所述pH调节剂具体可为氢氧化钠；

所述络合剂具体可为依地酸钙钠。